免疫介导的坏死性肌病的临床特征及治疗策略研究
2022-09-26彭丽萍万月华李坤鹏杨春花
彭丽萍,万月华,李坤鹏,杨春花,朱 剑
1 荆州市第一人民医院 长江大学附属第一医院 风湿免疫科,湖北荆州 434000;2 解放军总医院第一医学中心 风湿免疫科,北京 100853
免疫介导的坏死性肌病(immune-mediated necrotizing myopathy,IMNM)是2004年欧洲神经肌肉病中心(European Neuromuscular Centre,ENMC)根据其病理特征提出的一种不同于其他类型的特发性炎性肌病(idiopathic inflammatory myositis,IIM)的独立亚型[1]。目前IIMs的全球患病率为(2.4 ~33.8)/100 000,因IMNM易被误诊为多发性肌炎,很难确定其在IIM患者中的比例[2]。总体看IMNM仍属于罕见病,合并心脏受累是其死亡的危险因素之一,但临床上明显心脏受累较为罕见,也可能是心脏受累的情况尚未得到重视。IMNM治疗方案的研究相对少见,本研究主要探讨IMNM的表现以及不同治疗方案对IMNM预后的影响。
资料与方法
1资料 选取2012年10月- 2021年10月解放军总医院第一医学中心风湿免疫科收治的IMNM住院患者23例。纳入标准——满足以下2016年ENMC关于IMNM诊断标准[3]中任意一条:1)抗信号识别颗粒(signal recognition particle,SRP)抗体阳性;2)抗3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme A reductase,HMGCR)抗体阳性;3)血清肌炎特异性自身抗体(myositis specific antibodies,MSAs)阴性且病理符合 2004 年欧洲神经肌肉病中心定义的IMNM病理诊断标准[1]。排除标准:合并严重心血管疾病、重症感染以及重叠综合征。
2分组处理及分析指标 根据凯利风湿病学第10版用于风湿病的糖皮质激素剂量命名法[4],按初始剂量分为激素冲击组(≥250 mg/d泼尼松或等效剂量应用1 d或连用多天)11例和非冲击组(>30 mg/d、≤100 mg/d泼尼松或等效剂量)12例。以治疗1年后肌酸激酶水平达到正常为疾病缓解。详细记录患者的一般资料(年龄、病程、临床表现)、实验室指标[血清肌酸激酶(creatine kinase,CK)、肌 酸 激 酶 同 工 酶(creatine kinase isoenzyme,CK-MB)、心肌肌钙蛋白T(cardiac troponin, cTnT)、免疫球蛋白(IgM、IgG、IgA)、补体C3、补体C4]、特发性炎性肌病谱(抗SRP抗体、抗HMGCR抗体)、常规检查(心电图、超声心动图、肌电图、胸部CT)结果和肌肉病理情况。
3统计学方法 采用SPSS25.0软件进行统计分析。正态分布计量资料以±s表示,组间比较采用t 检验;非正态分布资料以Md(IQR)表示,组间比较采用秩和检验;两组间重复测量计量资料比较采用两因素重复测量的方差分析。计数资料以例数(百分比)表示,组间比较采用Fisher确切概率检验。P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
1IMNM的一般及临床特征 23例IMNM患者女性21例,男性2例,平均年龄(48.48±12.94)岁。肌肉受累表现及间质性肺病(interstitial lung disease,ILD)发生率见表1。肌活检病理特征:以肌纤维坏死为主,部分存在吞噬现象,偶有个别血管周围可见炎性细胞浸润;部分免疫组化提示膜攻击复合物(C5B-9)沉积,CD68+巨噬细胞浸润。
心脏受累:82.61%(19/23)CK-MB/CK>3%,94.44%(17/18)cTnT升高,39.13%(9/23)心电图异常,其中4例为ST段、T波改变,2例为心律失常,2例为异常Q波,1例为房颤,54.54%心脏超声异常(12/22),其中5例为左室舒张功能不全,5例为瓣膜轻度反流,2例为室间隔增厚。1例合并甲状腺乳头状癌。
激素冲击治疗组平均年龄(43.18±9.86)岁,病程7(3,11)个月;6例抗SRP抗体阳性,2例抗HMGCR抗体阳性,3例未检测抗体。激素非冲击治疗组平均年龄(53.33±13.89)岁,病程6(4.25,6.75)个月;7例抗SRP抗体阳性,1例抗HMGCR抗体阳性,2例抗体检测阴性,2例未检测抗体。两组临床资料差异无统计学意义(表1)。
表1 IMNM的临床特征及两组基本情况的比较Tab. 1 Clinical features of IMNM and comparison of baseline data between the two groups
2治疗策略 所有患者均给予糖皮质激素治疗外,至少接受一种免疫抑制剂治疗,包括环磷酰胺(12例)、吗替麦考酯分散片(8例)、他克莫司(6例)、氨甲蝶呤(5例)、硫唑嘌呤(3例)和来氟米特(3例),1例难治性患者使用利妥昔单抗治疗,但因后期感染而停药。14例至少使用2种免疫抑制剂,16例同时应用静注人免疫球蛋白(10 ~20 g/d,连用3 ~ 5 d)治疗。
3两组疗效比较 激素冲击组与非冲击治疗组1年缓解率差异无统计学意义(63.64%vs66.67%,P=0.611),见表2。但每组治疗后肌酸激酶水平均逐渐下降,治疗前、治疗1个月、治疗3个月时肌酸激酶水平差异均有统计学意义(P<0.001),两组间比较肌酸激酶下降差异无统计学意义(P<0.05)。见表3。
表2 两组治疗后1年缓解率比较(n, %)Tab. 2 Comparison of response rates between the two groups at 1 year after treatment (n, %)
表3 治疗前、治疗1个月、治疗3个月两组肌酸激酶水平比较(U/L)Tab. 3 Comparison of CK levels between the two groups before and at 1, 3 months after treatment (U/L)
讨 论
IMNM是一种典型的以亚急性近端肢体肌无力和血清肌酸激酶水平显著升高为特征的免疫介导性肌病,病理组织上,以明显的纤维坏死和再生为特征,一般少有或无明显的淋巴细胞炎性浸润[5-6]。目前发现与IMNM相关的特异性自身抗体主要是抗信号识别粒子和抗3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶a还原酶[5]。IMNM临床表现与常见的多发性肌炎或其他炎性肌病容易混淆,是一种相对良性和预后较好的肌病,尽管部分病例也可能具有潜在的严重并发症,但早期治疗与良好的预后密切相关[6],因此及时做出正确的诊断至关重要。
目前文献报道IMNM患者血清肌酸激酶水平通常都很高(6 000 ~ 8 000 IU/L,大于正常上限的30倍),未治疗的患者,如果血清肌酸激酶水平正常,基本上可以排除IMNM[3,7-8]。Allenbach等[9]的研究发现IMNM组血清肌酸激酶水平高于其他特发性炎性肌病组,这也是IMNM与其他炎性肌病不同的鉴别要点。本研究中IMNM患者肌酸激酶水平均升高,平均值与上述研究结果基本一致。提示当出现高水平肌酸激酶时需警惕IMNM的可能,进一步完善肌炎特异性抗体谱检查,必要时需行肌活检明确诊断。
心脏受累是IMNM严重的并发症之一,严重影响预后[5]。关于IMNM心脏受累的研究结果不尽相同,除了被研究者自身的差异外,判断心脏受累的标准以及不同研究心脏受累的定义也不同,有些以临床症状如心悸、胸痛等为依据,有些通过心电图、心脏超声和心脏MRI进行判断,而这些辅助检查本身对心脏受累的预测也有较大差异[10-11]。CK-MB/总CK比值超过3%可作为判断心肌损伤的临界值,而cTnI升高为更特异的心脏受累指标[4]。Hughes等[12]的研究认为cTnT可用于筛查亚临床心脏受累或骨骼肌疾病活动,如出现cTnT升高(在没有心脏症状/体征的情况下),需进一步完善cTnI来明确有无心脏受累。研究表明抗SRP阳性的IMNM患者常出现心肌炎,2% ~40%的患者出现心脏症状或体征,包括胸痛、心悸、充血性心力衰竭,心电图和超声心动图改变或心脏MRI观察到病变[13-14]。迄今为止,心脏受累与抗HMGCR阳性患者没有明确的相关性,对抗SRP阳性患者进行系统的心脏检查非常必要。
Fairley等[15]关于IIM的临床心脏受累系统回顾研究提示,抗SRP抗体与急性和严重的坏死性肌病心脏受累有关。患者最初的症状是舒张功能不全,舒张功能障碍是超声心动图最常见的发现。本研究中CK-MB/CK>3%占82.61%,17例cTnT升高,9例心电图异常,其中4例为ST段、T波改变,2例为心律失常,2例为异常Q波,1例为房颤;12例超声心动图异常,其中5例为左室舒张功能不全,5例为瓣膜轻度反流,2例为室间隔增厚。当CK-MB/CK>3%、cTnT升高、超声心动图提示舒张功能不全时,需进一步行cTnI、心脏MRI等检查明确有无心脏受累,必要时行心肌活检。本研究结果显示,IMNM患者出现心肌受累相对常见,临床一定要早期进行诊断并及时进行干预。
有研究表明,IMNM患者合并ILD较少见,抗SRP抗体阳性IMNM患者ILD发生率为22% ~38%[16-17]。杨红霞等[18]研究显示46.5%的IMNM合并有经高分辨率CT证实的ILD,高达64.4%的抗SRP抗体阳性IMNM合并ILD,与既往的研究不同。进一步研究发现,这类患者肺间质病变的程度均较轻,多无咳嗽、气短、呼吸困难等临床症状,为无症状性ILD,不影响生存。而本研究中有43.48%(10/23)的IMNM患者合并间质性肺炎,其中46.15%(6/13)抗SRP抗体阳性,所有这些患者均无明显呼吸困难表现,血气分析和肺功能基本正常。我们的结果与目前文献报道有差异,可能与研究的样本量有一定关系,需要将来进一步扩大样本量再进行分析。
目前文献报道抗SRP抗体阳性的IMNM患者发生恶性肿瘤的风险并未增加,抗HMGCR抗体阳性的IMNM患者恶性肿瘤风险仅轻度增加[8,19]。而在血清阴性的IMNM患者中却观察到较高的癌症发生率(21%),与一般人群相比显著增加[8]。因此,血清阴性的IMNM患者需严密筛查恶性肿瘤。本研究中1例抗SRP抗体阳性患者合并甲状腺乳头状癌,该患者无相关临床表现,肿瘤发生时间并不明确,是在出现肌肉症状后体检发现。2例血清阴性和5例未检测抗体的患者均完善了全身系统检查和PET/CT检查,未找到肿瘤依据。
研究表明,抗SRP抗体和抗HMGCR抗体阳性的IMNM治疗手段包括糖皮质激素和各种免疫抑制剂,治疗病程长且易复发,尚未得出哪种治疗方案更有效[7,20-22]。对抗SRP抗体和抗HMGCR抗体阳性IMNM患者的研究表明,肌酸激酶水平与疾病活动性相关,因为肌酸激酶水平反映了纤维坏死的程度[17,21-22]。以肌酸激酶水平达到正常确定疾病缓解是合理的。
IMNM的治疗具有挑战性,激素仍是首选治疗药物之一。之前对该病的认识不够,大多根据临床经验首选大剂量激素冲击治疗,但发现即使大剂量激素冲击治疗也不能更好地改变治疗结局和患者的预后,反而可能导致激素的不良反应增加。本研究将23例IMNM患者根据初始激素剂量分为激素冲击组和非冲击组,比较了两组治疗后肌酸激酶下降情况,结果显示治疗1个月和3个月后肌酸激酶水平逐渐下降,且治疗3个月后两组肌酸激酶均可达到较低水平,但两组的差异无统计学意义。提示尽管IMNM患者肌酸激酶水平明显高于其他特发性肌炎患者,但对激素治疗仍较敏感,且无需使用激素冲击治疗。这可能与IMNM本身病理特点有关,其以肌肉坏死为主,无或少炎症细胞浸润,而冲击剂量激素主要是抗炎作用。本研究结果进一步证明IMNM是一类与以炎性细胞浸润为主的肌炎不同的疾病,临床上可能不推荐糖皮质激素冲击治疗。根据本组资料经验,建议激素使用30 ~ 100 mg/d泼尼松或等效剂量。至于IMNM患者接受多少剂量的激素合适,以达到快速缓解病情、减少激素带来的不良反应的目标,需后期更多前瞻性研究进一步探究。
目前暂无研究提示IMNM最佳的免疫抑制剂治疗方案。2016年欧洲神经肌肉病中心关于IMNM的研讨会共识指出,应在首发症状出现后1个月内同时使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗,并建议氨甲蝶呤作为初始免疫抑制剂[3]。同时推荐利妥昔单抗作为抗SRP抗体阳性IMNM的一线治疗药物。对于抗HMGCR阳性的IMNM患者,如果在治疗6个月内没有观察到足够的反应,除了上述治疗外,还应使用静脉人免疫球蛋白[3]。据报道,静脉人免疫球蛋白治疗IMNM有效[23-25],甚至可作为抗HMGCR阳性IMNM的单一治疗方案[26]。
本研究中23例患者使用的免疫抑制剂有环磷酰胺(12例)、吗替麦考酯分散片(8例)、他克莫司(6例)、氨甲蝶呤(5例)、硫唑嘌呤(3例)和来氟米特(3例),仅1例难治性患者使用利妥昔单抗治疗,但因后期感染而停药。14例患者至少使用过2种免疫抑制剂,23例中16例静注人免疫球蛋白。23例1年内总缓解率为65.22%(15/23),仅2例后期激素维持阶段出现病情反复。本组迄今为止无病例死亡,最长随访年限为9年,提示该疾病预后相对较好。
综上所述,IMNM是以严重的肌肉损伤为特点的自身免疫性疾病,需警惕心脏受累。同时因本研究为回顾性分析,病例数较少,尚不能确定IMNM的最佳治疗方案,然而我们的病例资料为IMNM的治疗提供了一定的临床经验。期待后期更多的随机对照研究进一步完善治疗。