RBP4、ICAM-1与冠心病患者PCI术预后的相关性

吴忠林，谢力民

(1.河南省直第三人民医院 心内科，河南 郑州450006;2.河南省胸科医院 心内科，河南 郑州450008)

经皮冠状动脉介入术(PCI)是目前治疗冠心病的重要手段[1]。但是，PCI术后长期疗效受到多种临床因素的影响。视黄醇结合蛋白4(RBP4)是肝脏细胞与脂肪细胞分泌的脂肪性细胞蛋白，作为维生素A唯一的载体蛋白参与维生素A的结合与转运，维持视黄醇的可溶性与稳定性。近年来国内外研究认为[2-4]，RBP4通过慢性炎症、内分泌紊乱、胰岛素抵抗等参与糖尿病、肥胖、血脂异常等慢性代谢性疾病的发生、发展，而这些疾病已被证实与冠心病发病有关。细胞间黏附分子(ICAM-1)是免疫球蛋白超家族成员之一，通过黏附在血管内皮细胞表面介导炎症反应，参与动脉粥样硬化进程[5]。本研究通过对500例行PCI术的冠心病患者进行随访，探究RBP4、ICAM-1与其预后的相关性，以期指导临床。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2017年11至12月500例冠心病患者，男263例，女237例，年龄49-72岁，平均(62.57±7.96)岁。纳入标准：(1)符合《临床冠心病诊断与治疗指南》中诊断标准[6]，经血管造影检查显示冠脉狭窄>70%；(2)持续性胸痛时间>30 min，且硝酸甘油不能缓解；(3)符合PCI手术指征；(4)沟通能力正常，对本次研究内容知情同意。排除标准：(1)PCI手术史；(2)3个月内手术史、感染性疾病病史；(3)血液系统疾病；(4)合并风湿免疫系统疾病；(5)肾、肝等主要脏器功能异常；(6)急性创伤；(7)恶性肿瘤。本研究经医院伦理委员会批准，所有受试者或家属签署研究知情同意书。

1.2 血清RBP4、ICAM-1检测

术前取所有受试者空腹肘部静脉血5 ml，3500 r/min离心15 min，收集上清冷冻保存待用。采用免疫透射比浊法检测RBP4，酶联免疫吸附法检测ICAM-1，根据试剂盒说明书要求进行，所需试剂盒购自上海恒远生化试剂有限公司。RBP4参考值：25-70 mg/L，ICAM-1参考值：<248.1 ng/mL。

1.3 预后效果评价[7]

PCI术后开始随访，以心源性死亡或截止2020年12月为随访终点。研究人员通过电话联系、查阅病历等方式了解患者预后，以发生主要心血管不良事件(MACE)(心源性死亡，支架内血栓形成，再次血运重建，非致命性心肌梗死，出血性或缺血性脑卒中等脑血管事件)为预后不良组，其余为良好组。

1.4 收集临床资料并赋值

收集患者临床资料：性别(女=0、男=1)、吸烟(否=0、是=1)、饮酒(否=0、是=1)、家族史(无=0、有=1)、高血压(无=0、有=1)、糖尿病(无=0、有=1)、冠脉病变支数(1=0、2=1、≥3=2)、病变部位(前降支=0、回旋支=1、对角支=2、左主干=3、右冠脉=4)、植入支架数量(1=0、2=1、≥3=2)、手术时机(择期=0、急诊=1)，年龄、体质指数(BMI)、心率、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、尿素、尿酸、血肌酐、病程、血清RBP4、血清ICAM-1为连续变量。以上述因素为自变量，以是否发生预后不良(否=0，是=1)为因变量行Logistic回归分析。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 随访结果

随访至2020年12月，平均随访时间(32.14±5.16)个月。61例患者失访，最终纳入439例。439例患者中72例发生MACE(16.40%)，其中再次血运重建28例，非致命性心肌梗死11例，支架内血栓形成13例，缺血性脑卒中10例，心源性死亡10例。将发生MACE的患者设为不良组，其余367例设为良好组。

2.2 良好组、不良组血清RBP4、ICAM-1水平及其他可能影响因素比较

与良好组比较，不良组糖尿病、冠脉病变支数≥3支构成比、血肌酐、血清RBP4、血清ICAM-1均高于良好组，HDL-C低于良好组(P<0.05)；两组年龄、性别、BMI、吸烟、饮酒、家族史、高血压、心率、TG、尿素、尿酸、病程、病变部位、植入支架数量、手术时机比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组血清RBP4、ICAM-1水平及其他可能影响因素比较

2.3 Logistic回归分析法分析冠心病PCI术预后影响因素

Logistic回归分析显示，HDL-C低、冠脉病变支数多及血肌酐、血清RBP4、血清ICAM-1高均是影响冠心病PCI术预后的危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 Logistic回归分析法分析冠心病PCI术预后影响因素

2.4 血清RBP4、ICAM-1单独及联合预测冠心病PCI术预后不良的效能

血清RBP4、ICAM-1预测冠心病PCI术后不良的最佳截断点分别为73.05 mg/L、323.95 ng/mL，两者单独及联合的AUC分别为0.755、0.624、0.835。见表3、图1。

表4 血清RBP4、ICAM-1单独及联合预测冠心病PCI术预后不良的效能

图1 血清RBP4、ICAM-1单独及联合预测冠心病PCI术预后不良的ROC曲线

3 讨论

冠心病是因冠脉内膜中粥样硬化斑块形成，向腔内凸起导致管腔闭塞或狭窄，引发心肌细胞缺血、缺氧而坏死的心血管疾病[8]。尽管目前抗凝药物及PCI术在冠心病治疗中获得了长足进步，但该病仍然对人们身体健康构成了严重威胁。赵志勇等[9]对10383例行PCI术的患者进行(29.1±3.3)个月的随访发现，MACE发生率13.1%，可能与PCI术无法从根本上消除动脉粥样硬化的风险有关。本研究结果中，PCI术后MACE发生率为16.4%，与其结果相似。

本研究Logistic回归分析显示，除HDL-C、血肌酐、冠脉病变支数等常规因素外，血清RBP4、ICAM-1水平高也是导致PCI术预后不良的危险因素。HDL-C可经逆向转运系统拮抗动脉粥样硬化，并减少粥样硬化斑块中胆固醇含量。有研究发现[10]，HDL-C可降低单核细胞活性，并抑制其祖细胞增殖，保护心血管。血肌酐水平升高可导致左心室肥厚及心肌纤维化，增加心律失常及心源性猝死风险；导致脂代谢紊乱，加剧冠脉壁脂质沉积，提高PCI术后血管再狭窄风险[11]。多支冠脉病变病情复杂，PCI术效果有限，术后面临着较高的支架内再狭窄、急性血栓等心血管不良事件发生风险，导致预后不良。RBP4是一种肝脏分泌的参与糖脂代谢异常、胰岛素抵抗、代谢综合征以及炎症反应的脂肪因子，近年来大量研究发现其与急性冠脉综合征、冠心病同样具有密切关系，且其含量可用于冠心病病变严重程度与预后的预测[12-14]。冠心病以冠脉粥样硬化为主要病理基础，而糖脂代谢障碍是冠脉粥样硬化发生、发展的关键。血清RBP4水平越高，冠心病病变支数越多，冠脉病变程度及临床症状越严重；诱导稳定性斑块向易损性斑块进展；作为炎症反应标志物，介导冠脉内膜粥样斑块发展。ICAM-1正常情况下不表达或微量表达，当内皮细胞发生再灌注损伤或缺血时，在大量细胞因子及炎症介质的诱导下其表达显著增加。血清ICAM-1可促进白细胞黏附在血管内皮表面并介导其激活，刺激白细胞释放血小板活化因子、白三烯等血管活性物质及氧自由基，损伤血管内皮，招募血小板聚集，引发血管收缩与阻塞，加剧心肌缺血、缺氧[15-16]。此外，Shiotsugu等[17]研究显示，在冠心病进展期，ICAM-1逐渐从内皮细胞转向平滑肌细胞及巨噬细胞，诱导单核细胞移动至内皮下层，转化为巨噬细胞后最终形成泡沫细胞，并促进平滑肌增生，也是导致PCI术预后不良的重要机制之一。

本研究通过绘制ROC曲线发现，血清RBP4、ICAM-1预测冠心病PCI术后不良的最佳截断点分别为73.05 mg/L、323.95 ng/mL，两者单独及联合的AUC分别为0.755、0.624、0.835，提示两者联合预测PCI术预后不良的效能高于单独预测。因此，在临床采用PCI术治疗冠心病时，需加强血清RBP4、ICAM-1监测，将控制其水平作为辅助治疗重点之一。

综上所述，冠心病患者血清RBP4、ICAM-1水平异常升高，两者联合检测预测PCI术预后不良的效能较高。但由于本研究随访时间较短，且为单中心研究，因此延长随访时间、多中心研究将作为今后改进方向。