眼睑痉挛的研究进展

王喜喜 万新华

眼睑痉挛(blepharospasm，BSP)是以眼睑不自主闭合且睁开费力为特点的一种局灶型肌张力障碍，通常由眼轮匝肌痉挛引起。其患病率地区差异较大，约为(20～133)/100万[1]，好发于50～70岁女性，男女患病率比约为1∶2.3[2]。危险因素包括肌张力障碍家族史、伴有意识障碍的颅脑创伤史、眼睑炎或角膜炎等病史[3]。

BSP患者初期临床症状轻微，可表现为瞬目增加或总想闭眼，通常病情缓慢进展，晚期持续性眼睑痉挛可导致功能性盲。症状常由紧张、焦虑、疲劳诱发或加重，某些特定动作如说话、唱歌、张口、咀嚼、抚摸脸颊等可以缓解，被称为“缓解技巧(sensory tricks)”。与其他类型的局灶型肌张力障碍相比，BSP更容易向邻近部位扩散，大于50%的患者可于发病后5年内出现其他部位的肌张力障碍，常见的是口下颌肌张力障碍(oromandibular dystonia，OMD)和梅杰综合征(Meige syndrome)[4]。BSP按病因可分为原发性BSP(又称特发性BSP)和继发性BSP，后者常见继发于脑出血、脑梗死、脑血管畸形、多发性硬化以及迟发性运动障碍等。现就原发性BSP发生的病因、诊断、鉴别诊断、病情评估和治疗方案研究进展进行综述。

1 发病机制

目前，BSP具体的发病机制尚未完全阐明，涉及病理生理学、病理解剖学、功能影像学及遗传学等方面，且并非独立存在，而是多方面因素共同作用。现将BSP发生机制的相关研究从以下几方面进行阐述。

1.1 病理生理学肌电图检查显示，BSP患者瞬目反射频率增加。瞬目反射由两个阶段组成：R1期始于角膜刺激，通过三叉神经眼支到达脑干三叉神经核，随之到达双侧面神经核，从而导致R2阶段；R2期是反射的传出期，由面神经的颧支、颊支和颞支携带信号，引起双侧面部表情肌收缩[5]。与健康受试者比较，BSP患者 R2期信号明显增强[6]。其中，多巴胺、乙酰胆碱，γ-氨基丁酸、5-羟色胺等神经递质在信号传导通路中发挥重要作用，为口服药物提供了可能的治疗靶点。

1.2 病理解剖学由于肌张力障碍相对少见且不具致死性，因此针对其尸检组织病理学研究很少。2021年Fagan等对相关文献进行回顾分析发现，在报道的12例BSP患者中，其脑组织病理学异常表现并非一致[7]。随后，Fagan等从马里兰大学发育障碍组织库获得7例伴或不伴其他部位肌张力障碍的BSP患者，以9例无BSP或其他类型肌张力障碍患者作为对照组，对其小脑组织切片进行病理学研究发现，与对照组比较，BSP患者小脑浦肯野神经元(Purkinje neurons)密度显著降低[7]。这一发现与既往报道的在颈部肌张力障碍患者大脑组织观察到的结果相似[8]，这可能是BSP某些细微影像学变化的基础。

1.3 功能影像学对BSP患者进行18FDG-PET神经显像研究发现，与对照组相比，葡萄糖摄取增加最显著的区域是右尾状回、额下回、右后扣带回、左中枕回、右颞叶梭状回、左前扣带回，摄取减少最显著的区域是左侧小脑下叶、丘脑和额下回[4]。功能磁共振成像(fMRI)利用血氧水平依赖效应(blood-oxygen-level-dependent)可获取不同部位的神经网络活动，是目前研究的热点。Baker等发现，BSP患者前视觉皮层、前扣带回皮质、初级运动皮层、丘脑中部和小脑上部较对照组明显激活[9]。越来越多的证据表明，BSP患者大脑白质神经网络结构经历了广泛的重组，主要位于头面部运动皮质和基底节区域，可能与面部多动相关[10]。Hou等采用静息状态fMRI(resting-state fMRI)和图形分析探讨BSP患者脑组织神经网络的功能连接，结果显示BSP患者感觉运动网络(sensorimotor network)、小脑和默认模式网络(default mode network)的局部连通性降低，提示了BSP潜在的病理生理学机制[11]。

1.4 遗传学BSP多为散发病例，约25%的患者有运动障碍病家族史。由于BSP发病率低、基因外显不全以及遗传异质性，因此要明确其具体的基因缺陷非常困难。2021年，Ma等[12]团队通过文献检索对可能与BSP发生有关的基因突变进行了整理，见表1。

表1 与BSP相关的基因突变汇总[12]

这些基因大部分来自于不同地区的病例报告，还有部分来自于病例对照研究或者队列研究。其中，在意大利[13]和瑞士[14]进行的大规模临床研究中，TOR1A rs1182和CYP1A2 rs762551分别表现出与BSP明显的相关性。一项针对中国人群的研究收集了临床诊断的20例BSP患者，经基因二代测序(next-generation sequencing)分析151个与运动障碍相关的基因，结果显示，其中7例患者存在SYNE1突变，存在CIZ1突变、CACNA1A突变、LRRK2突变、FUS突变各2例，2例患者未发现151个基因的任何突变，7例患者同时有2个基因突变；只有2例患者有BSP家族史，且分别检测到SYNE1和CIZ1基因突变，提示SYNE1和CIZ1基因突变是导致BSP的主要遗传因素[15]。然而，限于目前研究样本数小，且与BSP相关的新基因不断被发现，因此有关遗传因素在BSP致病机制中的作用尚需进一步研究。值得一提的是，尽管在BSP患者中发现了许多基因突变，但这些基因的突变率很低，需要更大规模的全外显子组测序(whole-exome sequencing)研究来寻找相关突变，并对其进行功能验证。

2 诊断

目前，BSP缺乏统一的诊断标准，主要根据患者典型症状做出临床诊断，当症状不典型或病程初期时常常容易被误诊或漏诊。一项日本研究结果显示，约60%的患者于诊断前至少就诊过5位医生，1/3的患者发病5年以上才明确诊断[16]。

一种临床诊断模式是依据典型的双侧眼轮匝肌同步化模式性收缩、缓解技巧、眨眼增加表现进行，其敏感性为93%，特异性为90%[17]。在既往研究的基础上，Defazio等开展了一项多中心大规模的临床研究，收集211例BSP患者和166名健康对照组，对眼睑痉挛筛查问卷(blepharospasm screening questionnaire)条目和临床诊断的一致性逐一进行比较发现，双侧眼轮匝肌模式化、同步性收缩具有最高的诊断敏感性(96%)，缓解技巧具有最高的诊断特异性(92%)[18]。但这一诊断模式存在不足，忽视了BSP患者的非运动症状，如精神障碍、睡眠障碍、感觉症状和认知障碍等。

3 鉴别诊断

当BSP患者症状不典型或病程处于初期时，容易和干眼症(dry eye syndrome)、慢性结膜炎、重症肌无力(myasthenia gravis，MG)、偏侧面肌痉挛(hemifacial spasm，HFS)、抽动障碍(tic disorder)、迟发性运动障碍(tardive dyskinesia，TD)和心因性BSP相混淆。

3.1 干眼症是指任何原因导致的泪液减少、泪液质量或动力学异常，从而引起眼部干涩、发痒、异物感、视疲劳、视物模糊、畏光、灼痛[19]。眼科相关检查如泪液分泌试验<5 mm，泪膜破裂时间<10 s可协助确诊。自身抗体相关检查有利于判断免疫性疾病(如干燥综合征)所致的干眼症[20]。

3.2 慢性结膜炎由多种原因引起的结膜慢性炎症，包括细菌感染、不良环境刺激、不良生活习惯等，其临床特点为眼部不适感、白色泡沫状分泌物、睑结膜充血，局部应用抗生素滴眼液可缓解不适。

3.3 MG是由抗体介导的神经肌肉接头突触传递障碍的自身免疫性疾病，其中眼肌型MG表现为上睑下垂与复视，呈晨轻暮重特点，疲劳试验阳性，胆碱酯酶抑制剂治疗有效[21]。

3.4 HFS通常表现为单侧，不仅累及眼轮匝肌，而且还可累及颊肌、咬肌、口轮匝肌等面神经支配的其他肌肉，病因多为面神经颅后窝段或其远端受到扭曲血管的压迫[22]。

3.5 抽动障碍常发生于儿童，主要表现为频繁发作的运动抽动或发声抽动，大多数患儿同时伴有注意缺陷与多动障碍、强迫障碍等[23]。

3.6 TD与长期服用多巴胺受体阻滞剂相关，患者往往会有抗精神病药物的服用史，可以累及面颈部，引起伸舌、咀嚼、噘嘴、歪颌或转颈，也可以累及四肢和躯干，表现为舞蹈样动作，与BSP临床表型有一定差异。

3.7 心因性BSP在患者症状不典型以及找不到其他原因时，应考虑此类病因。治疗前评估患者的心理因素并给予干预亦可改善其症状[24]。

4 病情评估

目前用于评估BSP严重程度的量表包括Jankovic评分量表(the Jankovic rating scale，JRS)、眼睑痉挛严重程度量表(the blepharospasm severity scale，BSS)、眼睑痉挛残疾量表(the blepharospasm disability scale，BDS)和眼睑痉挛残疾指数(the blepharospasm disability index，BSDI)[6]。除上述针对BSP的量表外，还有一些评估局部肌张力障碍严重程度分级的量表亦被临床医生广泛使用，包括全面肌张力障碍评定量表(the global dystonia rating scale，GDRS)、Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍评定量表(the Burke-Fahn-Marsden dystonia rating scale，BFMDRS)和统一肌张力障碍评定量表(the unified dystonia rating scale，UDRS)[25]。其中，最为广泛使用的量表是JRS和BSDI[26-27]。JRS用于评价BSP症状的严重程度和频率，BSDI用于评估BSP对患者日常活动的影响。

5 治疗

5.1 口服药物包括多巴胺能药物、抗胆碱能药物、γ-氨基丁酸受体激动剂、抗组胺药、单胺氧化酶抑制剂等，代表药物、作用机制、常用剂量和不良反应见表2[28]。一项针对1653例BSP患者进行的问卷调查研究发现，43%接受口服药物治疗的患者症状改善，超过一半的患者改善不到50%，且改善往往是暂时的[29]。总的来说，口服药物疗效不确定，药物相关副作用限制了其临床应用。

表2 治疗BSP常用口服药物的作用机制、剂量、不良反应汇总[28]

5.2 肉毒毒素局部注射A型肉毒毒素(botulinum toxin type A，BTX-A)局部注射是治疗局灶型肌张力障碍的一线方法，亦适用于BSP。肉毒毒素可选择性地作用于外周胆碱能神经元末梢，抑制乙酰胆碱释放，从而引起注射部位肌肉短暂性麻痹[30]。BTX-A的平均起效时间为2～7 d，药效可维持3～4个月，90%的患者能获得中度以上改善[31]。一项为期20年的临床研究表明，BTX-A具有良好的耐受性和安全性[32]，在长达29年的观察期内亦是如此[33]。2021年，Kako等观察88例接受BTX-A局部注射的患者，结果显示接受BTX-A治疗的患者生活质量和心理状态均改善[34]。BTX-A局部注射引起的全身无力极为少见，上睑下垂、视力模糊或复视相对少见，且一般在几周内消失[35]。需要注意的是，多数患者需要重复注射以维持疗效。目前，尚无随机对照研究提供BTX-A最佳的治疗间隔和剂量[36]。有研究者担心，长期接受BTX-A治疗会产生中和抗体，削减治疗效果。Czyz等[37]对12例长期接受BTX-A治疗的肌张力障碍患者进行长达20年的随访研究，结果显示未在这些患者中检测出抗体。而一项荟萃分析共纳入43项研究，涉及8834例接受BTX-A治疗的患者，结果显示，中和抗体产生与BTX-A使用时间显著相关，与接受BTX-A治疗的其他疾病患者相比，肌张力障碍患者产生中和抗体的发生率最高(7.4%)[38]。

5.3 手术治疗较严重的难治性BSP患者可考虑手术治疗。面神经切断术与额肌悬吊术因效果差、易复发，已被淘汰。眼轮匝肌切除术既可切除所有参与BSP的肌肉组织，又可保留维持闭睑功能的睑板前轮匝肌，改善眼周外观的前体下瘢痕相对隐匿，在重度BSP患者中获得较高接受度，疗效较好[39]。Timlin等对接受眼轮匝肌切除术的24例BSP患者进行为期24个月的随访，结果显示，83%的患者症状改善显著，JRS和BSDI量表评分降低，17%的患者症状恶化[40]。总的来说，对于口服药物和BTX局部注射治疗反应欠佳的患者，眼轮匝肌切除术不失为一种较好的治疗手段。

5.4 经颅磁刺激重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一种神经调控技术，通过调控与临床症状相关的皮层和皮层下网络达到治疗作用[41]。Kranz等对12例BSP患者进行了双盲、空白对照研究，刺激靶点为扣带前回皮质，结果表明，低频rTMS不仅可改善患者主观症状，而且瞬目反射环路显示“正常化”[42]。Yin等一项为期半年的临床研究结果表明，BTX-A联合rTMS可有效延长症状缓解的持续时间，并显著改善患者的抑郁和焦虑情绪[43]，提示多种方法联合治疗BSP可能具有较好前景。

5.5 深部脑刺激(deep brain stimulation，DBS)DBS可用于口服药物或BTX-A治疗效果欠佳的难治性肌张力障碍。内侧苍白球(GPi)和丘脑底核(STN)是治疗肌张力障碍的经典靶点。目前，缺乏针对DBS手术治疗DSP的大规模临床研究，相关病例报道亦较少[44-45]。2021年Evidente等报道了1例因长期服用抗精神病药物引起的继发性BSP患者(34岁男性)，对药物治疗和BTX-A疗效欠佳，行GPi-DBS治疗后追踪随访30个月时患者症状完全消失[46]。总的来说，由于经验有限，在使用DBS治疗BSP时需谨慎衡量风险与获益。值得注意的是，Pandey等[4]研究显示50%的BSP患者于发病后5年内可进展为梅杰综合征等节段型肌张力障碍。大量研究证实DBS治疗梅杰综合征效果良好，并发症少。一项荟萃分析共纳入23项研究共115例患者，其中94例接受GPi刺激，21例接受STN刺激，患者在最后一次随访时的BFMDRS量表的运动评分(BFMDRS-M)和残疾评分较基线水平显著改善[47]。DBS术常见并发症包括颅内出血、感染、癫痫发作、感觉异常、肌肉痉挛等[47]，术后需长期规律进行程控随访，根据症状调整相关参数。

综上所述，BSP的病因及发病机制尚未阐明，目前认为是遗传、环境共同作用的结果，今后需要在全基因组测序及基因功能组学方面投入更多的研究；BSP缺乏统一的诊断标准，患者双侧眼轮匝肌模式化、同步性收缩和缓解技巧这些特点有助于临床诊断；JRS和BSDI量表可用于BSP患者的病情评估。BSP首选的治疗方法是BTX-A局部注射，口服药物疗效因人而异，对于难治性BSP可选择眼轮匝肌切除术，经颅磁刺激和DBS也可有效改善症状，但需大规模的临床研究进一步证实。