全身免疫炎症指数与视神经脊髓炎谱系疾病活动的相关性

孙庆利 孙阿萍 傅瑜 樊东升

视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)是水通道蛋白4抗体(aquaporin 4 antibody，AQP4-Ab)介导的一种中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病，主要侵犯视神经和脊髓[1]，可反复发作，体液免疫在其发病中起重要作用，多种免疫和炎性细胞参与其中[2-4]。全身免疫炎症指数(systemic immune-inflammation index，SII)是一种基于中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数评估炎症的一种指标，能够更客观反映机体炎性变化。研究结果显示SII升高与多种肿瘤[5-6]、冠心病[7]等的预后相关，与成人Stills病[8]、白塞病[9]等自身免疫性疾病相关。NMOSD属于一种免疫性疾病，易于合并其他自身免疫性疾病[10]。目前尚无关于NMOSD与SII关系的研究。本研究对NMOSD患者临床发发病与SII的相关性进行探讨。

1 对象和方法

1.1 对象回顾性分析2015年1月至2020年12月作者医院收治的NMOSD患者55例，其中男18例，女37例，年龄15～81岁，平均(48.7±16.4)岁。病程1～42年，中位数为2年，四分位数间距为4年。患者发作次数1～8次，平均(2.34±1.67)次，临床发作时扩展伤残状态评分(expanded disability status score，EDSS)评分为1.5～8.0分，平均(3.70±1.58)分。对44例患者进行了随访(恢复期)，其中男13例，女31例，年龄21～80岁，平均(49.2±16.4)岁。入组标准：(1)符合2015年国际NMO诊断小组制定的NMOSD诊断标准[1]；(2)疾病发作或复发前1个月未使用糖皮质激素；(3)临床资料完整。排除标准：(1)合并严重的肝肾功能障碍者；(2)合并恶性肿瘤、外伤、自身免疫性疾病活动期的患者；(3)近期感染及发热；(4)妊娠。根据AQP4-Ab情况将患者分为AQP4-Ab阳性组和阴性组。

另收集同期作者医院门诊健康体检者100名为对照组，其中男36名，女64名，年龄25～80岁，平均(46.5±15.7)岁。NMOSD患者发作期、恢复期及对照组间性别构成、年龄比较差异无统计学意义(均P>0.05)。

1.2 方法收集患者临床资料、实验室检查及影像学资料。临床资料包括性别、年龄、病程、复发次数、临床发作或复发时EDSS评分等。实验室检查包括血常规及血清AQP4-Ab(以患者出现首发临床症状或临床复发1周内采集血液，患者未开始使用激素治疗)。按下列公式计算SII：SII=外周血小板计数(×109/L)×中性粒细胞绝对值(×109/L)/淋巴细胞绝对值(×109/L)[11]。其中44例NMOSD患者进行了随访，于急性发作后6个月复查血常规。同时收集对照组性别、年龄及血常规检查结果等信息。

1.3 统计学处理采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两均数间比较采用t检验，多组均数间比较采用方差分析，两两比较采用Bonferroni法；非正态分布的计量资料采用中位数(四分位数间距)表示，两组间比较采用Mann-Whitney秩和检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验；计数资料采用卡方检验；根据受试者工作特征(receiver operator characteristic，ROC)曲线下面积(area under curve，AUC)评估SII在判断疾病活动中的诊断价值。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组炎性指标比较

2.1.1NMOSD不同病程与对照组比较：NMOSD发作期、恢复期及对照组间白细胞计数、中性粒细胞绝对值、淋巴细胞绝对值及SII间比较存在统计学差异(均P<0.01)，血小板计数比较无统计学差异(P>0.05)。两两比较显示，NMOSD患者发作期白细胞计数、中性粒细胞绝对值及SII高于恢复期和对照组(均P<0.01)，淋巴细胞绝对值低于恢复期(P<0.05)和对照组(P<0.01)；NMOSD患者恢复期白细胞计数、中性粒细胞绝对值、淋巴细胞绝对值及SII与对照组比较无统计学差异(均P>0.05)。结果见表1。

表1 各组血常规检测指标及SII比较

2.1.2AQP4-Ab阳性和阴性患者间比较：NMOSD发作期55例患者中，AQP4-Ab阳性36例(65.45%)，阴性19例。AQP4-Ab阳性患者男性比例低于AQP4-Ab阴性患者(P<0.01)。两组患者发作期白细胞计数、中性粒细胞绝对值、淋巴细胞绝对值、血小板计数和SII比较均无统计学差异(表2)。

表2 AQP4-Ab阳性与阴性NMOSD患者发作期血常规检测指标及SII比较

2.2 ROC分析对55例发作期与44例恢复期NMOSD患者进行ROC分析显示，SII判断NMOSD患者是否处于发作期的AUC为0.682(P=0.002，95%CI：0.577～0.787)。具体结果见图1。

注：SII：全身免疫炎症指数；NMOSD：视神经脊髓炎谱系疾病

3 讨论

研究表明，免疫炎症在NMOSD的发病过程中起重要作用，中性粒细胞参与其中[2，12-13]。针对NMO-IgG诱导的动物模型研究显示，中性粒细胞增高会加重组织损伤，而消除中性粒细胞可改善组织损伤[2，14]，表明中性粒细胞在NMOSD病灶形成过程中发挥重要作用。既往研究结果显示，使用粒细胞集落刺激因子可导致NMOSD患者首次发作，间接证实了中性粒细胞在NMOSD的致病中发挥作用[15]。中性粒细胞在疾病早期即参与了NMOSD的发病，在发病数小时即侵入NMOSD病灶[2，16]。本研究结果显示，NMOSD患者发作期中性粒细胞绝对值显著高于恢复期及对照组，从侧面提示中性粒细胞在NMOSD发病期发挥一定作用，与NMOSD发病的病理生理过程一致。因此，促进中性粒细胞凋亡，阻断其介导的持续性炎症损害，可能是NMOSD的治疗方向[17]。

外周血淋巴细胞主要由T淋巴细胞和B淋巴细胞组成。现有研究显示，NMOSD的发病与T淋巴细胞[3]、B淋巴细胞[4，18]及自然杀伤细胞[19]均有关，这些淋巴细胞有促进炎症或抑制炎症的作用。本研究显示NMOSD患者发病时外周血中淋巴细胞绝对值显著降低，可能与淋巴细胞参与NMOSD的发病有关。

血常规检查检测成本低，易于获得，是临床上最常用的一种血液检查，包括白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、血小板等指标。中性粒细胞、淋巴细胞的数量变化可反映患者体内炎症变化的基本情况。发生炎症反应时，中性粒细胞绝对值上升，淋巴细胞绝对值减少，SII可同时反映两者的变化。本研究结果显示，NMOSD患者发病期中性粒细胞绝对值显著上升，淋巴细胞绝对值显著降低，血小板计数无统计学变化，从而导致SII显著增高。SII升高往往提示炎性反应增强，免疫反应减弱[11]。本研究结果显示，NMOSD患者发作期SII值显著高于恢复期，ROC曲线显示SII值升高对判断NMOSD患者是否处于发作期有一定价值，与NMOSD患者炎性活动有一定关系；AQP4-Ab是否阳性与NMOSD患者SII值无相关性。目前有关AQP4-Ab与SII的确切关系需要更多病例及多中心的研究证实。

综上所述，本研究结果显示NMOSD患者发作期SII明显升高，SII升高可能与NMOSD患者炎性活动有关，提示SII可作为NMOSD患者发病期疾病活动的外周生物标记之一，具有一定的临床应用价值。但由于本研究样本数相对较少，未考虑基础用药对SII的影响，因此有关SII与NMOSD患者炎性活动的确切关系尚需进一步研究。