以癫痫发作为首发症状的MOG抗体相关疾病患者临床分析

刘康 王薇 靳梅 庞领玉 孙素真

抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗体介导的中枢神经系统脱髓鞘疾病有多种表型，包括视神经炎(optic neuritis，ON)、脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)、视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)和脑干/皮质脑炎，其临床特点、治疗反应和预后等与经典的多发性硬化(multiple sclerosis，MS)、水通道蛋白4(AQP4)抗体阳性NMOSD及其他中枢神经系统脱髓鞘病变存在差异。因此，MOG抗体相关脱髓鞘疾病逐渐被认为是一种新的独立疾病体，称为MOG抗体相关疾病(MOG antibody-associated disorders，MOG-AD)。研究发现，癫痫发作在MOG-AD[1]中的发生率(20%)高于MS的2.28%[2]、AQP4抗体阳性NMOSD的1%[3]，被认为是MOG-AD的独特特征，且MOG-AD相关的癫痫发作既可以独立存在，也可与脱髓鞘同时或相继出现，常为首发症状。目前我国以癫痫发作为首发症状的MOG-AD研究仅有个案报道，尚缺乏相关临床病例的队列研究。本研究回顾分析15例以癫痫发作为首发症状的MOG-AD患儿的临床资料，旨在探讨此类患儿的临床特征，提高医生对该病的认识。

1 对象和方法

1.1 对象回顾性收集2018年11月至2022年1月河北省儿童医院神经内科确诊的MOG-AD患儿57例，男性23例，女性34例。其中以癫痫发作为首发症状的MGO-AD患儿15例，男4例，女11例。15例患者纳入标准：(1)符合《抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体相关疾病诊断和治疗中国专家共识》[4]中的MOG-AD诊断标准，即存在至少一次符合急性脱髓鞘事件(ON、脊髓炎、脑炎等)的发作(症状持续24 h以上)，且具有支持脱髓鞘事件的MRI证据或电生理证据，血清MOG-IgG阳性，同时排除其他可能的诊断；(2)癫痫发作为首发症状。癫痫发作分类参考2001年国际抗癫痫联盟(international league against epilepsy，ILAE)的分类方法。排除标准：(1)临床资料不完整，病例记录不规范；(2)其他原因导致的癫痫发作。该研究经作者医院医学伦理委员会批准，患儿监护人均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1临床资料收集：包括基本资料、临床症状(如病程、癫痫发作分类及次数、是否存在癫痫持续状态、前驱症状等)、辅助检查结果(如影像学、脑脊液、脑电图检查以及抗体检测结果等)、治疗〔如免疫治疗、抗癫痫发作药物(anti-seizure meidcation，ASM)等〕及随访等资料。

1.2.2抗体检测：由北京协和医院神经免疫实验室或欧蒙未一实验室完成所有抗体检测，包括：(1)采用基于转染细胞的间接免疫荧光法(cell based assays，CBA)法检测血清及脑脊液抗MOG-IgG；(2)采用组织免疫荧光法检测神经元表面抗体组套，如N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)、接触蛋白相关蛋白2(CASPR2)、谷氨酸受体(AMPAR)、富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LGI1)、γ-氨基丁酸B型受体(GABABR)、谷氨酸脱羧酶(GAD65)抗体；(3)视神经脊髓炎(NMO)抗体，如AQP4、NMO抗体；(4)免疫印迹法检测副肿瘤抗体组套(如CV2、Ma2、Ri、Yo、Hu、Amphiphysin抗体)和抗神经节苷脂抗体组套(包括GM1、GD1b、GQ1b)。血清MOG抗体滴度≥1∶10定义为阳性，脑脊液MOG抗体滴度≥1∶1定义为阳性。

1.2.3随访及疗效判定：通过门诊、电话、入院等方式进行随访。癫痫发作控制情况采用国际抗癫痫联盟的Engel疗效分级标准[5]进行分级：发作完全消失或仅有先兆为Ⅰ级，发作极少(≤3次/年)为Ⅱ级，发作>3次/年但发作减少≥75%为Ⅲ级，发作减少<75%为Ⅳ级。其中Ⅰ、Ⅱ级为控制良好，Ⅲ、Ⅳ为控制差。

2 结果

2.1 一般资料特征15例患儿均急性或亚急性(<3个月)起病，其中男4例(26.7%)，女11例(73.3%)；起病年龄4～11岁，中位年龄为9岁；住院天数20～41 d，中位数26 d；随访时间3～41个月，中位数为15个月。

2.2 临床表现15例患儿均以癫痫发作为首发症状，5例以癫痫发作为唯一症状，其中2例为孤立性癫痫发作，3例头颅核磁可见单侧皮层Flair高信号。临床表现为发热8例，头痛6例，短暂性言语障碍或肢体活动障碍、肢体麻木4例。7例(46.7%)患儿癫痫发作仅1次，余8例(53.3%)癫痫发作2～4次。共28次癫痫发作中，局灶性发作19次(67.85%)，全面性发作9次(32.14%)。癫痫持续时间<5 min 16次(55.2%)，≤5～<30 min 11次(37.9%)，癫痫持续状态(≥30 min)2次(6.9%)。结果见表1。

2.3 实验室检查(1)脑脊液检查：15例患儿急性期共行17次脑脊液检测，其中脑脊液压力升高2例，最高达280 mmH2O(1 mmH2O=9.8 Pa)；白细胞计数均不同程度增高(正常参考范围：0～5×106/L)，波动于(6～341)×106/L，中位数为58×106/L，均以单核细胞为主；蛋白升高3例(0.46～0.85 g/L)，糖、氯化物均无异常，脑脊液OB阳性4例，NMDAR抗体阳性1例，余抗体均阴性。具体结果见表1。(2)血液检测：10例患儿行红细胞沉降率检测，其中4例增高，波动于24～114 mm/h。血清MOG抗体均阳性(3例抗体滴度1∶10，10例为1∶32，2例为1∶100)，1例抗Ro52KD抗体阳性，余抗体均阴性。结果见表1。

表1 15例以癫痫发作为首发症状MOG-AD患儿的临床特征及脑脊液检查结果

2.4 视频脑电图检查15例患儿均进行视频脑电图检测，其中11例存在异常表现，主要表现为背景活动慢3例，局灶性慢波7例，弥漫性慢波2例，局灶性癫痫放电4例。结果见图1和表2。

注：MOG-AD：抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体；A：患儿11右枕及后颞区2～3 Hz慢波；B：患儿3表现为弥漫性3～4 Hz慢波

2.5 MRI检查15例患儿急性期均行头颅MRI检查，其中异常12例，主要表现为脑皮层及白质异常信号，病灶形态呈点状、斑片状、线样，部分病灶肿胀，主要累及额叶(6例，50.0%)，其次为颞叶、顶叶各3例(25.0%)，基底节、扣带回各2例(16.7%)，脊髓病变2例，均为长节段病变，治疗后病灶均消失；视神经病变5例，治疗后病灶消失3例，吸收好转1例，无变化1例。结果见图2和表2。

表2 15例以癫痫发作为首发症状MOG-AD患儿的视频脑电图以及影像学检查

注：MOG-AD：抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体；A：患儿13左额顶叶呈Flair高信号；B：患儿13增强像显示脑回明显强化；C：患儿14皮层下白质呈Flair高信号；D：患儿14颈椎锥体2～7水平脊髓呈片状长T2信号

2.6 治疗与随访15例患儿急性期均予以丙种球蛋白(1 g/kg，×2 d)及糖皮质激素〔甲泼尼龙琥珀酸钠按20 mg/(kg·d)冲击，共3 d；后每3 d剂量减半，停用后改口服醋酸泼尼松片，1.5～2.0 mg/(kg·d)〕联合治疗，4例(例1、例2、例12、例13)予以口服ASM(分别为奥卡西平、左乙拉西坦、吡仑帕奈、拉莫三嗪)。所有患儿规律服用，均未出现不良反应。随访时间3～41个月，中位随访时间15个月。2例患儿(例7、例9)分别于首次发作后26个月、3个月复发，再次予以免疫治疗后症状缓解，随访1年无反复；余13例患儿出院时及末次电话随访均无癫痫发作(Engel疗效分级Ⅰ级)，无认知、运动、语言功能障碍，预后良好。

3 讨论

MOG是在髓鞘和少突胶质细胞表面表达的中枢神经系统特异性蛋白，MOG抗体于2007年在儿童脱髓鞘患者中被首次描述[6]。Mariotto等[7]研究显示，在高达40%的获得性中枢神经系统脱髓鞘综合征(acquired demyelinating syndromes，ADS)的儿童患者中可检测到MOG-IgG。随着对MOG-AD报道的增加，MOG-AD患者的癫痫发作也越来越受到关注，但目前国内有关以癫痫发作为首发症状的MOG-AD患者的临床特征尚不清楚。

本研究收集的57例MOG-AD患儿中以癫痫发作为首发症状者共15例(26.3%)，这与国内报道的21.3%[1]和24.5%[8]接近，高于国外报道的10.5%[3]和18.6%[9]，原因可能与种族、样本量有关。男性癫痫发作的发生率(4/24，16.7%)低于女性(11/33，33.3%)，这与既往文献报道的男性发生率高于女性(30.1%∶12.0%)结果不一致，其原因可能与本研究样本量小且均为儿童有关。因此，有关儿童MOG-AD患者癫痫发作的确切性别差异以及与成人患者癫痫发作发生率的确切差异尚需大样本的儿童队列研究明确。

本研究回顾性分析15例以癫痫发作为首发症状的MOG-AD患儿的临床资料，其临床特点总结如下：(1)多见于学龄前期、学龄期儿童；(2)癫痫发作多为局灶性，部分有丛集性发作特点，癫痫持续状态少见；(3)可合并发热、头痛、头晕等非特异性症状，脑病症状不明显；(4)脑脊液白细胞数均有不同程度增高，脑电图以慢波改变为主，MRI影像学病灶多以脑皮层及白质受累多见，可有脑膜强化，部分出现脊髓、视神经异常信号，但多无相关症状；(5)免疫治疗有效，预后良好，复发率低。

MOG-AD中癫痫发作的发生率明显高于MS及AQP4抗体阳性的NMOSD，因此急性期癫痫发作被认为是MOG-AD起病时独特的临床表现。越来越多的研究发现，癫痫发作既可独立发生，也可与脱髓鞘事件同时或相继发生。ADEM样(ADEM、ADEM-ON、脑炎)表型的患者出现症状性癫痫的概率远高于其他表型，可能与其累及皮质有关[10-11]。需要注意的是以下两种特殊表型：第1种是孤立性癫痫发作，即癫痫发作不伴有脑炎或ADS，脑MRI未见异常，癫痫发作与MOG-IgG相关。Ramanathan等[11]报道了4例MOG抗体阳性患儿，最初以癫痫发作为唯一症状，在几个月到几年后发展为更典型的脱髓鞘疾病。既往报道[12]的所有孤立性癫痫患者的整个临床病史中均发生了与癫痫发作无关的脱髓鞘事件，MOG抗体持续存在，且在孤立性癫痫发作阶段相对应的MOG抗体滴度最高，提示孤立性癫痫发作与MOG抗体之间存在相关性，MOG抗体和孤立性癫痫的共存可能会增MOG-AD的临床表型异质性。本研究中3例患儿以孤立性癫痫发作为表型，随访期间(10～22个月)无脱髓鞘事件发生，可能与随访时间短有关。第2种被称为抗MOG相关脑炎伴癫痫发作的单侧皮质Flair高信号病变(unilateral cortical flair-hyperintense lesions in anti-MOG-associated encephalitis with seizures，FLAMES)，是一种独特的临床放射学综合征。2017年Ogawa等[13]首次提出抗MOG抗体皮质脑炎的概念，2019年Budhram等将其命名为“FLAMES”[14]。我国上海一项单中心队列研究[15]显示，MOG抗体阳性的患者中有14.9%(13/87)具有独特的皮层病变，年轻男性更常见，对皮质类固醇反应良好。除癫痫发作外，文献报道超过一半的患者有头痛、发烧和与FLAMES位置相关的皮质症状。

MOG-AD癫痫发作的发生机制尚不明确。有研究发现，在ADEM患者中，MOG-IgG阳性与阴性的癫痫发生率无统计学差异，因此不能将MOG-IgG作为癫痫发生的直接贡献者[16]。也有学者指出，MOG抗体可以靶向皮质低密度表达的少突胶质细胞和皮质下灰质高密度表达的少突胶质细胞，直接导致癫痫的发生[17]。最近两项研究分析了MOG-IgG阳性患者的血清和脑脊液细胞因子和趋化因子谱发现，炎症谱的特征是辅助性T细胞17和其他细胞因子，特别是IL-6的协同上调[18-19]。Takamatsu等[20]报道了一名15岁复发性MOG抗体阳性皮质脑炎男孩，其脑脊液细胞因子/趋化因子在第3次发作的急性期增加，但随着癫痫发作的缓解(3个月后)下降。推测炎症因子可能是导致MOG-AD癫痫发作的原因。随着“微生物-肠-脑轴”概念的提出，有关肠道菌群与癫痫、神经系统脱髓鞘病变的相关研究日益增多，并有通过粪便移植、益生菌进行治疗的动物研究及临床报道，但尚无针对具有癫痫发作的MOG-AD人群进行相关研究。

该研究结果显示，15例患儿经人免疫球蛋白联合激素治疗后，癫痫发作均得到有效控制，随访3～41个月，2例患儿复发，其中1例患儿为停药后1年(首次癫痫发作后26个月)复发，另1例患儿首次癫痫发作未予以免疫治疗，复发后给予免疫治疗后症状缓解。该组以癫痫发作为唯一症状的5例患儿中，2例可见局灶性慢波，3例可见单侧皮层病变，血清MOG抗体均阳性，脑脊液MOG抗体均阴性，其中2例为孤立性癫痫发作(均未予以ASM)，3例为FLAMES(2例联合ASM治疗，随访期间均无复发)。Ramanathan等[11]报道了两例孤立性癫痫发作单用ASM可充分控制癫痫发作的病例，以及一例患者在首次癫痫发作自发缓解后，在未使用ASM或免疫治疗的情况下保持无癫痫发作58个月。近来有学者报道了3例诊断为FLAMES的患者，均在未给予免疫治疗(其中2例给予ASM)的情况下临床症状得到改善，但癫痫发作在缓解之前持续了数周至数个月，而癫痫发作本身可能导致高达15%的伤害或死亡[20-22]。Yao等[1]研究发现，MOG-AD患者使用ASM与未使用ASM对于单次发作无统计学差异，长期使用ASM并未减少急性癫痫发作的概率，但霉酚酸酯可减少急性癫痫发作的发生率。因此，免疫治疗与ASM在MOG-AD中的应用仍存在争议，针对不同表型患者可能需要不同治疗方案。此外，ASM的疗程、停药时机及其与复发之间的相关性尚无相关报道。该组患儿出院后均口服醋酸泼尼松片，4例联合ASM治疗的患儿中，2例分别于治疗后10个月、15个月停药，2例仍在服药中(疗程分别已达7、11个月)，截至随访时均无复发。

综上所述，对于出现不明原因癫痫发作的儿童(尤其是学龄前期及学龄期发病)，若癫痫发作以局灶性、丛集性发作为主，脑脊液、脑电图检查提示炎性改变，头颅MRI结果呈单侧皮质病变伴Flair高信号的患者，建议行MOG抗体检测，并高度警惕MOG-AD的可能。此类患儿对免疫治疗反应好，但是否使用ASM治疗仍存在争议，多数患儿预后良好。由于该研究样本量较少且为回顾性研究，有关MOG-AD癫痫发作患儿的临床特点和预后尚需大样本量的前瞻性研究进一步验证。