系统免疫炎性反应指数对川崎病静脉注射免疫球蛋白疗效的预测价值

陈 梦，尹晓文

(石河子大学医学院第一附属医院儿科，新疆 石河子 832000)

川崎病(KD)于1967年被日本川崎富作医生首次报道，是一种病因不明的以全身血管炎为主要病变的急性发热出疹性疾病[1]，主要影响5岁以内儿童。大剂量的静脉注射免疫球蛋白(IVIG)(2g/kg)联合口服阿司匹林是KD的首要治疗方案，及时应用可有效将并发冠脉扩张(CAL)的风险降低至5%左右[2]，然而，有10%～20%的KD患儿对首剂IVIG治疗无反应，需要进行再次或联合治疗，持续未控制的炎性反应会进一步增加患儿冠脉损害的风险，影响预后[3]。

既往诸多研究对IVIG疗效的预测作出了探索，常用的预测因素包括性别、年龄、IVIG治疗时间、高中性粒细胞计数、低血小板、高C-反应蛋白、低白蛋白、低钠、肝功能受损和高N末端B型钠尿肽原(NT-pro-BNP)[4-5]，但因为人种、地域等差异,这些研究结论缺乏一致的认可，所以仍有必要寻找廉价、易操作且具有高度敏感性和特异性的预测因子。近年有学者基于外周血细胞参数，提出了系统免疫炎性反应指数(SII)这一概念，已被研究证实较单一的血细胞参数能更好地反映机体免疫炎性反应状态[6-7]。目前关于SII在预测KD的IVIG敏感性方面少有报道，本研究采用回顾性分析方法，探讨SII对KD患儿IVIG敏感性的预测价值，帮助临床医师早期识别IVIG无反应型KD，制定个体化治疗方案，为患儿赢得最佳治疗时机并减少家庭经济负担。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2016年12月～2021年6月本院儿科住院的84例初诊为川崎病的患儿作为KD组，入组患儿均符合日本KD研究委员会2005年提出的修订版KD诊断标准，并在住院期间接受IVIG(2 g/kg)和阿司匹林口服治疗。其中IVIG敏感组79例，IVIG不敏感组9例，IVIG不敏感定义为首次应用IVIG治疗36 h后体温仍大于38℃或给药2～7 d后再次发热者，并符合至少一项KD诊断标准。排除标准：入院前已诊断KD并已行静脉注射IVIG和(或)口服阿司匹林治疗者；有基础疾病者；合并其他感染者，如脓毒症等；临床资料不全者。同时选择同期于我院住院治疗的仅患呼吸道感染且发热≥5 d的患儿84例作为发热对照组；另外选择同期于我院门诊体检的健康儿童84例作为健康对照组。本次研究经过本院医学伦理委员会同意。

1.2方法：分别收集KD组、发热对照组入院次日完善的及健康对照组体检时完善的血常规参数，包括白细胞计数(WBC)，中性粒细胞绝对计数(N)，淋巴细胞绝对计数(L)，血小板(PLT)，并计算中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)及SII(中性粒细胞计数×血小板计数/淋巴细胞计数)，同时收集患儿的一般资料，包括性别、年龄。

2 结果

2.1KD组与发热对照组及健康对照组的临床资料分析：KD组与发热对照组及健康对照组的年龄及性别构成差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。KD组患儿的NLR值、PLR值及SII值水平均高于发热对照组及健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 KD组与发热对照组及健康对照组的临床资料比较

2.2IVIG敏感组与IVIG不敏感组的临床资料分析：IVIG敏感组共75例患儿，IVIG不敏感组共9例患儿，两组年龄及性别构成差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。NLR、PLR及SII在IVIG不敏感组中均高于IVIG敏感组，且差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 IVIG敏感组与IVIG不敏感组的临床资料比较

2.3影响IVIG敏感性的多因素Logistic回归分析：将对IVIG治疗是否敏感作为因变量，NLR、PLR及SII作为自变量进行多因素Logistic 分析，结果显示NLR、PLR及SII水平增高是IVIG不敏感的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 影响IVIG敏感性的多因素Logistic回归分析

2.4NLR、PLR、SII对于IVIG敏感性的预测价值：ROC曲线表明，NLR、PLR及SII值预测 IVIG不敏感的最佳切割值分别是5.83、209.67和1 898.16；各指标对应的曲线下面积(AUC)依次是0.733(95%CI：0.513～0.954)、0.896(95%CI：0.789～1.000)、0.896(95%CI：0.771～1.000)。见表4和图1。

表4 NLR、PLR、SII对于IVIG敏感性的预测价值

图1 NLR、PLR及SII对于KD敏感性预测的ROC曲线

3 讨论

近20年来,KD的发病率在全球范围内呈明显上升趋势，亚洲国家更为明显，已成为儿科获得性心脏病的主要病因[8]。在临床实践中，IVIG不敏感会增加KD心血管并发症的发生率，其中不仅包括冠状动脉病变，还有心肌梗死、心律失常和外周动脉闭塞等问题[9]。并且近年IVIG耐药病例报道了严重的并发症，如KD休克综合征或KD巨噬细胞激活综合征[10]，这对患儿的预后造成了不良影响。因此，IVIG无反应的预测是KD患儿个体化治疗所面临的关键问题。

SII是由我国学者[11]在2014年首次提出的用以预测肝细胞癌预后的新型炎性反应指标，因其综合了中性粒细胞、淋巴细胞及血小板的特点，较独立的炎性反应标志物能更好地反映肿瘤性疾病炎性反应与免疫之间的失衡状态。现已被证实是判断肿瘤患者预后情况的强有力指标[12]，对心血管疾病[13]及感染性疾病[7,14]的病情严重程度及预后评估也有一定的指导作用。强烈的免疫炎性反应会引起中性粒细胞、淋巴细胞及血小板三者绝对计数的变化，从而影响SII水平，而KD的发病机制也涉及炎性因子大量释放及免疫系统异常激活的过程[15]。在KD急性期，瀑布式表达的炎性细胞介质，如粒细胞集落刺激因子(G-CSF)会刺激粒细胞的形成和分化，并且中性粒细胞的凋亡在这个阶段也会受到抑制，从而循环中的中性粒细胞水平明显升高[16]。但各种抗炎细胞因子的释放也会触发免疫抑制，诱导淋巴细胞凋亡，造成淋巴细胞水平降低[17]，除此之外，大量炎性因子还可刺激巨核细胞增殖，引起血小板的水平升高并活化。因此，SII可能从免疫炎性反应角度与KD相关。

本研究结果显示，NLR及PLR在KD组中明显高于发热对照组及健康对照组，且在KD的IVIG不敏感组中，亦高于IVIG敏感组，是影响IVIG敏感性的独立危险因素，这与既往诸多研究结果一致[18-21]。研究结果表明KD组SII值明显高于发热对照组及健康对照组，且在三组中呈递增趋势，这也进一步提示了KD急性期的炎性反应高度激活状态；研究结果还显示IVIG不敏感组SII值明显高于IVIG敏感组，经回归分析得出SII是IVIG不敏感的独立危险因素，当SII≥1 898.16，预测IVIG不敏感的灵敏度为88.9%，特异度为92%。Liu等对831例KD患儿进行了前瞻性研究[22]，118例IVIG耐药患儿的SII水平明显高于IVIG敏感组(1 339.9[570.5～2 299.0]×109/L vs 848.8[479.5～1 500.7]×109/L，P<0.001)，并且表明SII是首剂IVIG不敏感的独立危险因素，当SII≥1 331.4 × 109时，预测IVIG敏感性的敏感度52.5%，特异度为69.5%；与本研究结果相符。陈芃螈等在一项对于580例KD患儿的回顾性研究中发现，SII是KD 患儿发生CAL的独立危险因素[23]，与本研究结果相呼应，分析可能原因为IVIG不敏感的患儿机体免疫细胞更为过度活化，首剂IVIG不足以抑制，体内炎性反应持续时间长，血管壁炎性反应损伤更重，所以发生冠状动脉病变的风险更高。

综上所述，NLR、PLR及SII值的升高是影响KD发生及IVIG敏感性的独立危险因素，可为KD的早期识别及IVIG疗效的预测提供一定的指导意义，同时，SII较NLR、PLR有更高的灵敏度及特异度，有望作为一个新指标提高KD的诊治水平。此外，SII 计算方便，参数均来源于血常规，常见且成本低，可广泛用于临床工作中。但本研究也存在一些不足，如血常规参数在KD患儿不同时期存在差别，相应SII也会发生动态变化，若能比较KD不同时期SII的水平可能会对评估病情及预后提供更强有力的证据；其次，本研究为单中心、回顾性临床研究，总样本量有限，IVIG不敏感组样本量偏少，可能存在选择偏差情况，在后续工作中需要多中心、大样本、前瞻性的研究来进一步验证。