2型糖尿病肾病患者脂蛋白(a)水平与胰岛β细胞功能的关系

骆建兰，余丽君

(石河子大学医学院第一附属医院全科医学科，新疆 石河子 832000)

糖尿病肾病(DKD)是2型糖尿病(T2DM)最常见的慢性微血管并发症，是慢性肾功能不全(CKD)发生的首要病因，占比约为27%[1]。目前研究发现在DKD患者中，其血清脂蛋白(a)Lp(a)水平较单纯糖尿病患者的Lp(a)水平更高[2-4]，并且Lp(a)升高程度与糖尿病肾病呈独立正相关[5]，提示Lp(a)的升高可有效反应T2DM引起的肾损害。胰岛素抵抗(IR)是T2DM患者并发心血管疾病的基础，研究表明DKD患者的IR程度显著增加[6]，而IR促使DKD患者最终进展为终末期肾病[7]。目前研究证实尽管早期糖尿病肾病患者的肾小球滤过率(eGFR)与尿蛋白正常的情况下，也存在Lp(a)升高及IR程度增加，提示Lp(a)与IR可反映T2DM患者的早期肾损害。在DKD患者中Lp(a)水平与胰岛β细胞功能之间的关系研究较少，故此研究通过分析T2DM肾病患者的Lp(a)水平与胰岛β细胞功能，并探讨二者之间的关系。

1 资料与方法

1.1一般资料：收集2020年10月～2021年4月本院内分泌科住院治疗的2型糖尿病患者，其中符合纳入标准及排除标准的患者242例作为研究对象，包括男182例，女60例，年龄20～86岁，平均(52.21±11.78)岁。依据威廉姆斯内分泌学教材(Williams Textbook of Endocrinology.12nd ed.2011)，根据尿白蛋白排泄率(UAER)水平将242例研究对象分为三组，分别为单纯糖尿病组(A组)(UAER<20 μg/min)167例、早期肾病组(B组)(20 μg/min≤UAER≤200 μg/min)57例、临床肾病组(C组)(UAER>200 μg/min)18例。所有患者均符合T2DM诊断或既往明确诊断糖尿病，病程>3个月，无其他严重器质性疾病。同时排除以下情况：①1型糖尿病、妊娠糖尿病、继发性糖尿病、糖尿病合并急性并发症者、其他继发性慢性肾功能不全、肾病综合征、已行肾脏替代治疗；冠心病、脑卒中、外籍及少数民族；②服用影响血糖的药物：糖皮质激素、生长激素、甲状腺激素；服用影响尿白蛋白药物，如ACEI/ARB类药物；服用影响LP(a)药物，如反义寡核苷酸、枯草溶菌素转化酶9抑制剂、烟酸类药物如烟酸缓释片、胆固醇酯转移蛋白抑制剂、雌激素。本次研究经过本院医学伦理委员会同意。

1.2检测方法：收集一般资料，性别、身高、体重、病程、目前降糖方案；收集实验室资料：研究对象于入院后当晚24时后禁食，空腹8～12 h后次晨抽取空腹静脉血，检测空腹血糖(FPG)、LP(a)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、胱抑素C(Cys C)、eGFR、空腹胰岛素(FINS)、空腹C肽(FCP)、糖化血红蛋白(Hb A1c)；留取24 h尿液，同时记录24 h尿量(ml)，测定UAER、随机尿白蛋白/肌酐比值(UACR)。计算体重指数(BMI)，通过HOMA稳态模型计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5，胰岛素敏感指数(HOMA-ISI)=1/HOMA-IR，胰岛β功能细胞指数(HOMA-β)(%)=20×FINS/FPG-3.5。

2 结果

2.1三组患者一般资料比较：三组间性别、年龄、病程、身高差异无统计学意义(P>0.05)，B组的体重、BMI显著高于A组及C组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 三组患者一般资料比较

2.2三组患者实验室资料比较：A、B、C三组的HbA1c、LP(a)、TC、BUN、Cycs、UAER、UACR呈升高趋势，差异有统计学意义(P<0.05)；而A、B、C三组的eGFR呈显著下降趋势，但组间eGFR差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 三组患者的实验室资料比较

2.3分析Lp(a)与HOMA-IR、HOMA-ISI、HOMA-β之间的关系：根据UAER水平将A组作为单纯糖尿病组，早期肾病组(B组)与临床肾病组(C组)可归为糖尿病肾病组，使用Spearman相关分析分别探索单纯糖尿病组、糖尿病肾病组的Lp(a)与HOMA-IR、HOMA-ISI、HOMA-β之间的关系，发现单纯糖尿病组中Lp(a)与HOMA-IR、HOMA-ISI、HOMA-β之间无相关(P>0.05)。而糖尿病肾病组中Lp(a)与HOMA-IR存在中等强度相关(P<0.01)，rs=0.493；Lp(a)与HOMA-β之间存在中等强度负相关(P<0.01)，rs=-0.495；Lp(a)与HOMA-ISI之间存在弱相关(P<0.05)，rs=0.022。见表3。

表3 Lp(a)与HOMA-IR、HOMA-ISI、HOMA-β的相关性分析

3 讨论

T2DM患者除胰岛素分泌不足外，常伴有显著的胰岛素抵抗，在胰岛细胞尚可代偿期间，伴随的高胰岛素血症可诱导人肾小球系膜细胞的异常增殖，致使血管内皮细胞功能损害，加重肾小球硬化、肾小管损害[8]。研究显示在早期肾病组中HOMA-IR、HOMA-β明显高于单纯糖尿病组与临床肾病组，考虑T2DM早期肾病期存在胰岛细胞代偿性分泌胰岛素，致使空腹胰岛素升高，从而引起此期HOMA-IR、HOMA-β数值的升高，随着胰岛细胞代偿能力的减弱，可见临床肾病组HOMA-IR、HOMA-β的数值下降。研究中糖尿病肾病患者的Lp(a)水平显著升高，提示Lp(a)水平可以作为糖尿病肾病的观察指标。Lp(a)可能通过氧化应激诱导内皮细胞凋亡、诱导肾小球产生超氧阴离子后刺激球旁细胞释放肾素、减弱纤溶作用导致肾动脉狭窄等方式引起肾脏损害[5]。研究中单纯糖尿病患者Lp(a)与HOMA-IR、HOMA-ISI、HOMA-β之间无相关，而在糖尿病肾病组中Lp(a)与HOMA-IR、HOMA-β存在正相关，与HOMA-ISI之间存在负相关，提示糖尿病肾病中Lp(a)与胰岛细胞抵抗存在正相关，而它们之间的原因目前尚不明确。Lp(a)、IR在糖尿病肾病发生发展过程中具有促进作用，而Lp(a)主要受编码apoA的LPA基因控制[9]，其水平几乎不受年龄、体重、饮食、运动和调制药物的影响，具有良好的稳定性。有队列研究表明，除外高血压、肥胖和吸烟，T2DM与IR是早发冠心病最主要的危险因素[10]，因此在T2DM管理过程中，定期监测Lp(a)及评估IR程度，有利于及早发现T2DM患者并发糖尿病肾病等慢性心血管疾病，积极进行干预与治疗，有助于延缓糖尿病肾病的进展，减少终末期肾病的发生，从而可减轻家庭负担并提高患者生存质量。