拉莫三嗪分散片联合丙戊酸钠治疗儿童癫痫的疗效及安全性研究

包旭芳，常大川，全翠芬，庞晓凤

（南部战区海军第一医院儿科，广东湛江 524005）

癫痫是儿童常见的神经系统疾病之一，口服抗癫痫药是大部分癫痫患儿的主要治疗方法，药物治疗原则是根据癫痫发作类型和癫痫综合征分类而规范选用合适药物[1-2]。儿童癫痫长程管理理念是注重诊疗的全过程，应兼顾抗癫痫药的疗效和安全性，以提高长期治疗有效率。丙戊酸钠作为经典广谱抗癫痫药是指南推荐的多种发作类型的初始单药首选药物；拉莫三嗪分散片作为新型抗癫痫药物的代表，针对儿童癫痫用药特点改进了剂型[3]。基于此，本文主要研究拉莫三嗪分散片联合丙戊酸钠治疗儿童癫痫的疗效及对患儿行为认知功能的影响，为临床儿童抗癫痫治疗提供一定的理论指导，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年12月至2020年6月南部战区海军第一医院就诊的癫痫患儿共43例。对于入选患儿按随机数字表法的分组方式分为两组。其中治疗组共23例患者，男女比例为12∶11；年龄4～14岁，平均年龄（7.39±2.65）岁；病程6～16个月，平均病程（8.75±2.66）个月；影像学（MRI/CT）异常8例，脑电图异常18例，围产期损失史4例。对照组共20例患者，男女比例为11∶9；年龄4～14岁，平均年龄（7.60±2.21）岁；病程6～18个月，平均病程（8.85±2.49）个月；影像学（MRI/CT）异常8例，脑电图异常16例，围产期损失史3人。两组患儿的性别、年龄、入组前病程、影像学检查、脑电图、围产期损伤史等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）具有可比性。本研究经南部战区海军第一医院医学伦理委员会审批通过，且已取得所有患儿父母或法定监护人同意并签署知情同意书。纳入标准：①符合癫痫的诊断标准和癫痫发作分类[4]；②均在口服丙戊酸钠治疗3个月后仍有发作。排除标准：①诱发性发作（包括高热惊厥、血糖异常、脑炎、脑外伤等诱因的急性期发作）；②颅内进展性疾病，如：肿瘤；③过敏体质；④不能接受长期服药及拒绝随访者；⑤存在严重心、肝、肾功能损害者。

1.2 治疗方法 两组患儿均使用丙戊酸钠[赛诺菲（杭州）制药有限公司，国药准字H20041435，规格：300 mL∶12 g]治疗，2次/d，初始用药剂量是每次15 mg/kg，药物最高用量应保证在20～30 mg/kg。对照组添加卡马西平（齐鲁制药有限公司，国药准字H37021328， 规 格：0.1 g×100片），＜6岁起始剂量为5 mg/kg，每5～7 d增加1次剂量，至10～20 mg/kg；≥6岁起始剂量0.05～0.1 g，2次/d，每周增加0.1 g，每天最大剂量不超过1 g。治疗组选择添加拉莫三嗪分散片（GlaxoSmithKline pharmaceutical S.A.，注册证号H20180092，规格：25 mg×30片）治疗，采用逐步递增给药：第1～2周：0.15 mg/kg/次，1次/d；第3～4周：0.3 mg/ kg/次，1次/d；第5周及以后1～5 mg/kg/次，1～2次/d。两组患儿均治疗12个月。根据患儿的控制情况和耐受情况调整剂量达最佳效果，进入维持期无效者继续加量至可耐受的最高剂量，至最高剂量部分有效且可耐受则选择添加另一种药物，无效或者不可耐受则替换另一种药物。采用定期门诊或电话随访方式，每月至少1次随访，若有特殊情况（如发作加重等）随时就诊。随访内容包括用药情况、发作记录、睡眠情况、不良反应情况。随访时间至少1年或至退出试验的时间。

1.3 观察指标 ①疗效判断：观察期内癫痫发作频率较基线降低75%～99%为显效；观察期内癫痫发作频率较基线降低50%～74%为有效；观察期内癫痫发作频率较基线降低＜50%或有增加为无效。总有效率=（显效病例数+有效病例数）/总病例数×100%。②两组不良反应情况。包括皮疹、嗜睡、恶心、头疼/头晕、食欲减退。③行为异常检测：分别于治疗前、治疗后12个月对患儿亲属（父亲或母亲）进行Rutter儿童行为问卷（父母用）评估[5]。可评出总分、A行为（反社会行为）分和N行为（神经症行为）分。总分13分认定有行为问题，其中A＞N为A行为，N＞A为N行为，二者相等为M行为（混合性行为）。④认知评定：分别于治疗前、治疗后12个月（或因不良反应退出试验前）对患儿采用洛文斯顿作业疗法认知评定量表第2版（LOTCA-Ⅱ/D）进行评估[6-7]，该量表包括6个方面26个条目,其中条目1～2为定向，条目3～6为视知觉，条目7～9为空间知觉,条目10～12为动作运用，条目13～19为视运动组织，条目20～26为思维操作。注意力与专注力的得分通过计算测验时所用时间和提醒次数来判定。除了条目1、2记分为1～8分,条目20～22记分为1～5分外，其余记分为1～4分。

1.4 统计学分析 采用SPSS 24.0统计学软件处理数据。计量资料以（）表示，采用t检验；计数资料以[例（%）]表示，采用χ2检验（费希尔精确检验）。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿临床疗效比较 治疗后，两组患儿的治疗总有效率相比，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患儿临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组患儿不良反应发生情况比较 两组患儿之间总的不良反应发生情况比较，治疗组明显少于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患儿不良反应发生情况比较[例（%）]

2.3 两组患儿行为异常检出情况比较 治疗前治疗组中共检测Rutter儿童行为问卷总分＞13分认定有行为问题的患儿6名，对照组也有6名，治疗后治疗组总分大于13分的患儿减少为2名，而对照组无明显改善仍有6名。差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患儿行为异常检出情况比较[例（%）]

2.4 两组患儿认知情况比较 治疗后治疗组患儿在定向力、视知觉、空间知觉、动作运用、视运动组织、思维操作、注意及专注力等各项指标均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患儿认知情况比较（ ）

表4 两组患儿认知情况比较（ ）

例数 定向力 视知觉 空间知觉 动作运用 视运动组织 思维操作 注意及专注力治疗组 23 14.00±1.41 13.83±1.69 11.54±0.89 11.48±0.89 22.17±2.14 25.61±3.59 3.91±0.41对照组 20 12.25±1.41 11.80±1.58 9.75±2.07 9.80±1.44 17.95±1.97 18.50±1.79 2.90±0.45 t值 4.05 4.04 3.77 4.68 6.66 8.02 7.68 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

3 讨论

目前癫痫初始单药治疗无发作率仅为45.7%，治疗效果欠佳[8]。有研究表明，在初始单药治疗无效后，进行用药方案的调整，选择联合用药方案获得的癫痫无发作概率明显高于单药替换治疗[9]。而权威指南也均推荐单药治疗没有达到无发作时应当进行联合治疗[10-11]。近些年联合治疗在癫痫临床实践中已获得广泛应用。有研究表明，在总体门诊癫痫患儿中联合治疗的比例高达43.6%[12]。而联合治疗方案中最常使用的是两种不同作用机制的药物联合[13]。不同机制药物联合治疗中，钠通道阻滞剂+突触囊泡蛋白2A或钠通道阻滞剂+多重机制的联合治疗方案更利于患儿坚持用药[14]。拉莫三嗪分散片作为新型抗癫痫药物的代表，作用机制主要为钠通道阻滞剂，与经典抗癫痫药相比，拉莫三嗪具有耐受性良好、酶诱导和酶抑制不明显、妊娠期毒性较小等优点，其疗效肯定，不良反应发生率低，是指南推荐的多种癫痫发作的一线药物和添加治疗药物[10,15]。从本研究结果可以看出，拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗儿童癫痫疗效较显著，且不良反应显著少于对照组（P＜0.05），证明其安全可靠。

儿童癫痫有其特殊性，开展药物治疗可能影响患儿的心理社会功能、学习能力、行为和认知功能等。洛文斯顿作业疗法认知评定量表（LOTCA-II/D），有较好的信度及效度，目前被广泛运用于儿童、脑外伤、卒中后脑功能的评估[6-7]。本研究结果显示治疗组患儿较对照组在认知方面具有明显优势（P＜0.05）。分析原因，可能与癫痫得到控制、脑功能得以进一步发育完善、年龄成长导致学习能力增强等因素相关。本研究还显示治疗组在行为异常检测方面有改善趋势，但由于样本量小，未能体现出两组间的差异，未来扩大样本量可能会体现差异。

儿童癫痫依从性较差，也是开展药物治疗的一个挑战。在众多限制儿童癫痫患儿药物依从性的相关因素中，比较值得关注的除了药物不良反应以外，药物的剂型、味道、药片大小也是不可忽视的重要因素[16]。拉莫三嗪分散片升级剂型更适用于儿童癫痫患儿。首先分散片剂量较小，便于调整剂量，其次分散片有水果口味（黑加仑），易于儿童接受，再有可整片吞服也可冲水作为溶剂服用，兼有普通片剂与液体剂的优点[17]，且较液体剂便于携带。

综上所述，拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗儿童癫痫疗效显著，其不良反应少，安全可靠，对患儿的认知行为有较好的改善作用，值得进一步应用。