腹腔热灌注化疗应用在上皮性卵巢癌中的临床效果研究

李梅花，王 黎，许 倩

（常德市第一人民医院妇二科，湖南常德 415000）

卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤，其中又以上皮性卵巢癌最常见，因其症状隐匿，故早期较难发现和诊断。多数上皮性卵巢癌患者发现时已属晚期，其中卵巢癌的死亡率居妇科恶性肿瘤之首。晚期上皮性卵巢癌患者常伴有不同程度的腹膜转移病灶及恶性腹腔积液[1]。妇科恶性肿瘤化疗主要是针对肿瘤恶性程度高容易转移或者手术切除不彻底怀疑有微转移的病灶而进行干预[2]。腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是一种治疗腹腔腹膜恶性肿瘤的治疗手段，尤其是在治疗肿瘤残留病灶、控制恶性腹水方面具有显著的优势[3]。腹腔热灌注化疗既往多用于消化道肿瘤发生腹膜腔转移时的患者，基于临床在胃肠道肿瘤中积累的经验，目前已较广泛地将其应用于妇科恶性肿瘤[4]。目前已有研究证实，在晚期妇科恶性肿瘤的治疗中实施腹腔热灌注化疗有显著效果，同时其安全性和有效性也得到证实[5]。基于此，本研究针对上皮性卵巢癌患者采用腹腔热灌注化疗，探讨这一治疗方法的有效性和临床应用价值，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1月至2022年1月常德市第一人民医院收治的30例上皮性卵巢癌患者为研究对象，按照随机数字表法分组。对照组患者15例，年龄40～69岁，平均年龄（54.53±4.71）岁；国际妇产科联合会（FIGO）临床病理分期[6]：Ⅲ期9例，Ⅳ期6例；病理分型：浆液性囊腺癌6例，黏液性囊腺癌4例，子宫内膜样腺癌3例，透明细胞癌2例。观察组患者15例，年龄41～66岁，平均年龄（53.53±3.82）岁；FIGO临床病理分期[6]：Ⅲ期11例，Ⅳ期4例；病理分型：浆液性囊腺癌5例，黏液性囊腺癌4例，子宫内膜样腺癌3例，透明细胞癌3例。两组患者年龄、临床分期、病理分型比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。本研究经常德市第一人民医院医学伦理委员会审核批准，患者及其家属均知情同意并签署知情同意书。纳入标准：①符合临床诊断标准，并经病理确诊为新发Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌[6]，美国东部协作肿瘤组（ECOG）体能状况（PS）评分0～2分[7]；②血常规、肝肾功能正常。排除标准：①合并心、脑等脏器功能严重损害者；②肠梗阻患者；③腹腔内广泛粘连者；④感染性疾病患者；⑤存在影响术后吻合口愈合的高危因素者；⑥同时参加其他临床研究者；⑦对本研究治疗使用的药物、化疗方案有禁忌证者；⑧存在精神意识障碍者。

1.2 治疗方法 观察组患者采用腹腔热灌注化疗法，首先行最大程度肿瘤细胞减灭术（CRS），并对肿瘤细胞减灭程度（CC）进行评分[8]。在减瘤术后全身麻醉状态下于腋前线水平对患者留置腹腔引流管四根（上腹管沿结肠旁沟向下至同侧的盆底；下腹管沿结肠旁沟向上至膈下，紧贴腹壁；左侧管末端到结肠脾曲，以避免冲击脾脏；右侧管末端则至肝上膈下；同上或同下为1组，作为出水或入水）。灌注机器选用BR-TRG-Ⅱ型（广州保瑞医疗技术有限公司）体腔热灌注治疗系统，具体操作步骤如下。①灌注前30 min：予以盐酸哌替啶（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H42022074，规格：2 mL∶100 mg）50 mg+异丙嗪[华懋双汇实业（集团）有限公司生物化学制药厂，国药准字H41025076，规格：62.5 mg×50片/盒]25 mg肌内注射（术后即刻行热灌注者省略此步骤）。②患者吸氧、接心电监护；使用止吐药昂丹司琼（宁波天衡药业股份有限公司，国药准字H20057259，规格：8 mg）8 mg。③灌注前15 min：在设备输入患者信息；连耗材后加灌注液至1 000 mL，预热。④灌注前5 min：预热到37 ℃，反冲进液；进液至腹腔充盈，调节进出水平衡；加入化疗药物顺铂（齐鲁制药有限公司，国药准字H200223460，规格：2 mL∶10 mg）70 mg/m2（先将其加入0.9%的氯化钠500 mL中溶解）。灌注中：点击开始治疗，初始灌注流量为400 mL/min，30 min后，患者如无明显不适，调整为600 mL/min，每次使灌注液在腹腔内停留90 min。⑤灌注过程中注意监测患者生命体征，保持管道通畅。⑥灌注结束后：心电监护1～2 h，予以补液、补电解质等对症处理。

观察组在手术当天及术后第4天分别予以生理盐水腹腔热灌注，术后第2天予以顺铂70 mg/m2腹腔灌注化疗1次，并予以紫杉醇175 mg/m2静脉化疗；3周后予以紫杉醇联合卡铂（TC）化疗方案，即紫杉醇（海南海口市制药厂，国药准字H1098170，规格：5 mL∶30 mg）175 mg/m2和卡铂（齐鲁制药有限公司，国药准字H20020181，规格：10 mL∶50 mg）血药浓度-时间曲线下面积（AUC）5～6 mg/（mL·min）静脉滴注治疗，每3周治疗 1 次，共计6～8次。此外，为预防紫杉醇过敏，化疗前使用常规预处理，给予地塞米松（广东华南药业集团有限公司，国药准字H44024469,规格：0.75 mg×100片）6 mg、苯海拉明片（山西太原药业有限公司，国药准字H14022436,规格：25 mg×100片/瓶）50 mg、西咪替丁（广东恒健制药有限公司，国药准字H44020624，规格：0.2 g×50粒/瓶）300 mg。

对照组则在最大程度肿瘤细胞减灭术（CRS）后不进行热灌注治疗，只予以TC方案静脉化疗，TC具体用药方案同观察组。

1.3 观察指标及判定标准 ①治疗有效率。影像学显示肿瘤完全消失而且未见新发病灶，持续时间≥1个月，即为完全缓解（CR）；影像学显示肿瘤体积缩小≥50%，未见新发病灶，且持续时间≥1个月，即为部分缓解（PR）；影像学结果未见明显变化，肿瘤体积减少＜50%或肿瘤体积增大≤25%，未见新发病灶，且持续时间≥1个月，即为稳定（SD）；肿瘤体积增大＞25%或者可见新发病灶，且持续时间≥1个月，即为进展（PD）。总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。②肿瘤血清学指标。术前及每次化疗前，两组患者均采集静脉血3 mL，以3 000 r/min 离心10 min后采集血清，置于-20 ℃保存。采用电化学发光免疫法检测糖类抗原125（CA125）、人附睾蛋白4（HE4）水平。所有操作严格按照试剂盒说明指示完成。③在治疗前后测定两组患者血红蛋白（Hb）、白细胞（WBC）、白蛋白（ALB）变化情况。首先采集患者静脉血2 mL，其中1 mL加入含有EDTA-K2的真空管内，充分混匀，静置15 min，采用全自动分析仪器（英国BURKARD科学仪器公司）进行检测。对提示有血小板计数（PLT）聚集需涂片镜检。首先制备涂片，染色，再进行镜检。④记录两组患者术后并发症发生情况，包括：消化道反应（恶心、呕吐）、骨髓抑制（白细胞减少、血小板减少）、腹部症状（腹胀、腹痛）、肝肾功能损害等。⑤对比两组患者对治疗的满意度情况。采用自制满意度调查表进行评定，以85分为临界值，分值越高，表明患者满意度越好。

1.4 统计学分析 用SPSS 23.0统计学软件分析本研究所有数据，计量资料以（）表示，行t检验，计数资料以[例（%）]表示，采用Fisher确切概率法（μ检验），P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗有效率比较 本研究结果显示，观察组总有效率（86.67%）明显高于对照组（60.00%），差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗有效率比较[例（%）]

2.2 两组患者Hb、WBC、ALB指标水平变化比较 本研究结果显示，治疗前，两组患者Hb、WBC、ALB指标水平组间对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者Hb、WBC、ALB水平均降低，但组间以及同组治疗前后对比，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表2 两组患者Hb、WBC、ALB指标水平变化比较（ ）

表2 两组患者Hb、WBC、ALB指标水平变化比较（ ）

Hb：血红蛋白；WBC：白细胞；ALB：白蛋白。

组别 例数治疗前治疗后Hb（g·L-1） WBC（109·L-1） ALB（g·L-1） Hb（g·L-1） WBC（109·L-1） ALB（g·L-1）观察组 15 91.67±3.94 6.15±1.37 31.94±8.36 86.28±4.16 5.64±2.31 28.95±7.36对照组 15 91.63±3.95 6.14±1.36 31.90±8.29 87.34±3.85 5.61±2.30 28.86±7.34 t值 0.028 0.020 0.013 0.724 0.036 0.034 P值 0.978 0.984 0.990 0.475 0.972 0.974

2.3 两组患者相关肿瘤标志物指标比较 本研究结果显示，治疗前，两组患者相关肿瘤标志物检测指标组间对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者相关肿瘤标志物水平较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者相关肿瘤标志物指标比较（ ）

表3 两组患者相关肿瘤标志物指标比较（ ）

注：与治疗前相比，*P＜0.05。CA125：糖类抗原；HE4：人附睾蛋白4。

组别 例数 CA125（μ·mL-1） HE4（pmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 15 986.82±134.01 11.03±2.95* 445.72±189.52 70.63±25.58*对照组 15 986.79±129.96 14.36±3.01* 445.84±186.70 99.45±24.97*t值 0.028 3.060 0.002 3.123 P值 0.978 0.005 0.999 0.004

2.4 两组患者术后并发症率比较 本研究结果显示，两组患者均无严重并发症发生，总发生率差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患者术后并发症率比较[例（%）]

2.5 两组患者对治疗的满意度比较 本研究结果显示，观察组患者对治疗的满意度为93.33%（14/15），明显高于对照组满意度73.33%（11/15），差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

腹腔热灌注化疗最早由美国国立癌症研究所提出，后经美国洛杉矶国际腹腔化疗会议讨论后，成为癌症治疗中被应用的重要手段[9]。目前，该治疗方式是通过预先在患者体内植入管道或腹腔穿刺的方法将恒温的化疗液体灌入腹腔内，使化疗液体均匀分布，从而达到治疗的目的[10]。

卵巢癌是女性的生殖系统肿瘤，早期不容易发现，大部分一发现即是晚期，表现为腹盆腔广泛转移病灶甚至合并大量腹水，对于患者的生命以及健康来说，都是一个非常巨大的威胁[1]。该癌症的治疗总原则是要争取早期诊断、提高治愈率，晚期最大限度控制疾病进展、减少复发，延长患者生命和改善生活质量。卵巢癌患者在手术完成以后，还需要进行化疗。以往的化疗方案主要是以紫杉醇和铂类为主的联合静脉化疗方案。研究显示，因为血液腹膜屏障的存在，常规的全身静脉化疗，药物达腹腔浓度较低，腹腔通过率低，因而不足以完全杀灭残存的肿瘤细胞。肿瘤细胞具备不耐热的特点，腹腔内热灌注化疗可稳定、持久地将较高浓度的化疗药物与盆腹腔充分接触，发挥药代动力学的优势从而提高肿瘤杀伤率[11]。因此，HIPEC逐渐应用于临床。本次研究中，为提高治疗效果，本研究采取腹腔热灌注化疗，与常规静脉化疗相比，肿瘤的细胞膜稳定状态会被加温化疗液体有效破坏，其细胞的通透性也会随之而增加，从而使得细胞对药物的吸收和渗透得到增强，在增加细胞内药物浓度的同时使药物的反应速度也得到增强；另一方面，药物的代谢机理还会随着加温而改变，这样就会产生有效抑制肿瘤细胞DNA修复的作用。另外，肿瘤组织细胞与正常组织细胞具有不同的温度耐受性，正常组织细胞能耐受45 ℃高温，而肿瘤细胞在40～43 ℃就会死亡[13]。正是根据上述这些原理，利用高温、低渗腹腔灌注化疗治疗妇科恶性肿瘤术后的患者，疗效显著[11]。另外，有研究显示，对通过CT或MRI评估可切除所有肉眼可见癌灶，营养、体能状况良好以及无严重合并症的上皮性卵巢癌患者，规范的肿瘤细胞减灭手术联合HIPEC治疗可以改善患者生存结局[14]。

本研究中，观察组患者的Hb、WBC、ALB变化与对照组对比，差异无统计学意义（P＞0.05），提示腹腔热灌注化疗法具有一定安全性，疗效可靠。Hb是是红细胞的主要成分，主要负责氧气的输送；WBC是一种免疫细胞，它主要与血液的免疫防护有关，化疗可导致骨髓抑制从而使外周血中血细胞数量减少，如WBC、Hb等数量的减少。ALB是反映肝脏合成功能的重要指标，能够有效维持体内胶体渗透压，腹腔热灌注治疗反复冲洗引流容易使患者体液丢失从而导致低蛋白血症。在腹腔热灌注化疗的过程中，患者上述血清指标变化不大，说明该治疗方法效果良好，安全可靠。本研究还发现，治疗后两组患者的CA125水平和HE4水平都有下降，尤其是采用腹腔热灌注化疗法治疗的观察组患者下降程度更为明显（P＜0.05）。这一结果充分表明腹腔热灌注化疗法的显著作用。CA125是一种糖蛋白，广泛存在于间皮细胞组织中，当人体有癌症及炎症时其水平会升高[14]。HE4是一种新型的卵巢癌特异性肿瘤标志物，其特异性和灵敏度高于CA125，此外，该指标在预后评价和疗效监测方面也有重要价值[15]。本研究中两组患者并发症发生率差异无统计学意义（P＞0.05），表明腹腔热灌注化疗安全有效。

为保证治疗效果，每次灌注前、灌注后2 h内均要予以患者心电监护，严密监测其生命体征，记录患者自主感受，以便尽早发现异常征兆，及时处理；除了给予患者护理外，还应对其家属进行心理支持，使其能理解治疗和护理工作，帮助患者树立坚持治疗的决心和毅力，必要时，还需进行生活指导，促进其康复。

综上所述，腹腔热灌注化疗在妇科恶性肿瘤中有显著疗效，安全性高，易被患者接受，对提高临床疗效和患者生活质量有较高的应用价值，值得临床应用。