难治性抑郁症治疗中拉莫三嗪与度洛西汀的联合用药效果观察

董 敏

（山东国欣颐养健康集团莱芜中心医院精神科，山东济南 271100）

抑郁症是临床常见的一类情感性疾病，患者主要表现为自我评价低、悲观失望[1]。抑郁症的治疗以药物治疗为主，通过规范用药与积极的心理治疗，抑郁症患者的病情能够得到有效改善。而部分患者在用药后病症无明显改善，增加剂量及延长用药时间均不能达到预期疗效，这部分患者被称为难治性抑郁症（treatment-resistant depression，TRD）患者[2]。鉴于常规用药方案不能对TRD患者起效，精神疾病治疗领域的专家开始将研究的重点转向联合用药。度洛西汀是抗抑郁常用药物，属于选择性5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）再摄取抑制药[3]。度洛西汀治疗抑郁症的机制尚未明确，但有研究[4]证实，抑郁症患者体内的5-HT等神经递质水平低于正常人群，抑制此类神经递质的再摄取，提高5-HT等相关指标水平，有望改善患者的病症。拉莫三嗪是新型抗癫痫药物，临床上被作为情感稳定剂使用，有研究表明，该药对抑郁症患者的治疗也有一定的潜在作用[5]。本文围绕TRD患者的联合用药进行分析，探讨度洛西汀与拉莫三嗪联合治疗的临床价值，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2021年12月期间山东国欣颐养集团莱芜中心医院收治的90例难治性抑郁症患者，采用随机数字表法，将其分为观察组与对照组（各45例）。对照组患者中，男性19例，女性26例；年龄28～53岁，平均年龄（41.08±6.52）岁；病程9～21年，平均病程（15.54±3.16）年。观察组患者中，男性17例，女性28例；年龄29～55岁，平均年龄（41.53±6.15）岁；病程10～19年，平均病程（14.23±3.79）年。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具可比性。本研究经山东国欣颐养集团莱芜中心医院医学伦理委员会批准。患者及家属方知情并签署知情同意书。纳入标准：①符合抑郁症的诊断标准[6]并确诊；②既往接受过两种以上抗抑郁药物（不同机制）的规范治疗，病症无明显改善。排除标准：①伴其他形式精神障碍者；②合并严重躯体疾病；③妊娠期、哺乳期妇女。

1.2 治疗方法 对照组（单药治疗）：采用度洛西汀（上海上药中西制药有限公司，国药准字H20061261，规格：20 mg）口服治疗，起始剂量40 mg/d，根据患者的病症酌情增加剂量，直至达60 mg/d标准。观察组（联合治疗）：度洛西汀治疗方法、剂量同对照组；联合拉莫三嗪（GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A，注册证号H20160513，规格：50 mg）口服给药，起始剂量50 mg/d，之后每隔1～2周调整剂量，最大剂量为200 mg/d。两组患者均接受为期2个月的治疗。

1.3 观察指标 分别于治疗前、治疗第4周、治疗第8周测定以下指标：①抑郁症状：采用汉密尔顿抑郁量表（HAMD）[7]进行评估，量表共17项，主要采用5级评分，总分85分，得分越高则抑郁症状越严重。②认知功能：采用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）[8]进行评估，量表包含3项，总分30分，得分越低，则认知功能越差。③外周血生化指标：采集两组患者的空腹外周血5 mL，4 000 r/min离心处理15 min，通过自动生化分析仪（山东博科生物产业有限公司，型号：博科BK-200）检测脑源性神经营养因子（BDNF）。④统计用药期间各类不良反应的发生情况。包括头晕、头痛、恶心呕吐、食欲减退等。

1.4 统计学分析 利用SPSS 25.0软件进行数据统计。不同时间点的HAMD评分、MoCA评分、BDNF水平指标为计量资料，用（）表示，采用重复测量方差分析，不良反应为计数资料，用[例（%）]表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者HAMD评分对比 治疗后，两组患者的HAMD评分均有改善。随时间变化，两组患者HAMD评分均降低，且第4周、第8周观察组患者HAMD评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者HAMD评分对比（分， ）

表1 两组患者HAMD评分对比（分， ）

注：与治疗前比，*P＜0.05 ；与第4周比，#P＜0.05。表中F值、P值为重复测量方差分析结果，a表示组间，b表示时间，c表示交互。HAMD：汉密尔顿抑郁量表。

组别 例数 治疗前 第4周 第8周观察组 45 32.16±3.34 11.09±3.84* 8.56±3.86*#对照组 45 32.33±2.97 14.64±3.74* 9.89±3.85*#F值 8 091.530a 141.392b 5.200c P值 ＜0.001a ＜0.001b 0.025c

2.2 两组患者MoCA评分对比 治疗后，两组患者的MoCA评分均有改善。随时间变化，两组患者MoCA评分均升高，第4周观察组患者MoCA评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），第8周观察组患者MoCA评分略高于对照组，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者MoCA评分对比（分， ）

表2 两组患者MoCA评分对比（分， ）

注：与治疗前比，*P＜0.05 ；与第4周比，#P＜0.05。表中F值、P值为重复测量方差分析结果，a表示组间，b表示时间，c表示交互。MoCA：蒙特利尔认知评估量表。

组别 例数 治疗前 第4周 第8周观察组 45 20.64±2.09 23.07±2.03* 28.11±0.75*#对照组 45 20.71±1.98 21.31±2.05 27.82±0.78*#F值 844.463a 151.064b 2.597c P值 ＜0.001a ＜0.001b 0.111c

2.3 两组患者BDNF水平对比 治疗后，两组患者的BDNF水平均有改善。随时间变化，两组患者BDNF水平均升高，且第4周观察组患者BDNF水平略高于对照组，差异无统计学意义（P＞0.05），第8周观察组患者BDNF水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者BDNF水平对比（ng/mL， ）

表3 两组患者BDNF水平对比（ng/mL， ）

注：与治疗前比，*P＜0.05 ；与第4周比，#P＜0.05。表中F值、P值为重复测量方差分析结果，a表示组间，b表示时间，c表示交互。BDNF：脑源性神经营养因子。

组别 例数 治疗前 第4周 第8周观察组 45 22.60±5.61# 27.64±5.76* 32.53±5.81*#对照组 45 24.04±6.08 26.07±6.08 28.24±6.26*F值 1 848.886a 303.315b 1.397c P值 ＜0.001a 0.240b ＜0.001c

2.4 两组患者不良反应情况对比 两组患者的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患者不良反应情况对比[例（%）]

3 讨论

受生活方式改变及压力增加等因素的影响，抑郁症患者的数量呈现出持续增长的趋势。部分症状严重的抑郁症患者可出现自伤、伤人等行为，继而对自身、周围的亲人及社会造成严重危害。近年来，抑郁症病因、病机等相关研究取得了一定的进展，虽然没有明确掌握抑郁症发病的机制及全部病因，但抗抑郁药物的出现及心理治疗水平的快速提升，给抑郁症患者带来了希望。TRD患者的形成与心理、社会、生物等因素有关，各项因素之间的复杂关联，给临床治疗工作带来了较大挑战。从联合用药及选用增效剂等角度出发，探讨TRD患者的用药方案，对改善药物治疗效果有重要意义。

拉莫三嗪是新型情感稳定剂，对双相障碍有良好的疗效[9]。作为癫痫病患者治疗的广谱类药物，合理利用该药品，能够有效改善各种类型癫痫发作期的相关症状[10-12]。在联合用药方面，丙戊酸联合拉莫三嗪是临床常见的联合用药方案，通过两种药物的相互作用，可对治疗无效或者未能达到预期指标目标的癫痫病患者提供治疗的希望[13]。从拉莫三嗪在癫痫病治疗中的表现来看，拉莫三嗪有提高患者注意力、增强患者警觉性等作用，对大脑功能的改善有积极效应[14]。随着拉莫三嗪药理研究的不断深入，其潜在的抗抑郁作用开始受到关注，将其作为增效剂，与常规抗抑郁药物联用，有改善疗效的可能性。拉莫三嗪对心境障碍治疗的机制主要与阻断电压敏感性钠通道的α亚单位、减少兴奋神经递质谷氨酸盐的释放等有关，而部分学者也通过设计动物实验的方式，对拉莫三嗪发挥情感稳定剂作用的具体机制进行了探讨[15]。度洛西汀具有抗焦虑、抗抑郁及神经中枢止痛等功效，可应用于重度抑郁症的治疗，对缓解患者的情绪不适症状有良好功效。

本研究侧重分析拉莫三嗪、度洛西汀联合用药的临床价值，对比该用药方案与单用度洛西汀的疗效差异。在选取观察指标时，选择HAMD及MoCA作为评估工具，从抑郁表现、认知功能两个层面进行评估。生化指标选择BDNF，BDNF是人脑中较为特殊的蛋白质，在神经网络形成过程中有重要作用，可影响胚胎神经元的发育，并参与活性依赖的神经元可塑性，对认知功能相关部位（海马、前额叶等）有一定的保护作用。与健康人群相比，TRD患者前额叶、海马等部分脑区的大脑灰质体积下降，BDNF水平的变化可能与患者的病情发展相关。有研究表明[16]，抑郁症的发病与BDNF水平变化有一定的关联，患者抑郁症的严重程度与BDNF水平呈负性相关，药物治疗前后患者BDNF水平的变化，可为疗效评估提供参考信息。为了解患者的近期疗效与用药后症状、生理指标的变化趋势，选择用药前、用药第4周及第8周作为评估的时间节点。本研究显示，随着治疗时长变化，两组患者HAMD评分、MoCA评分、BDNF水平均有所改善，且第4周、第8周观察组患者HAMD评分均低于对照组，第4周观察组患者MoCA评分高于对照组，第8周观察组患者BDNF水平高于对照组；从用药安全层面分析，两组患者的不良反应发生率无组间差异，证明两者联合应用不会增加不良反应的发生。结合上述数据，在TRD患者的治疗过程中，度洛西汀与拉莫三嗪联合应用对患者的病情有积极影响，其实际疗效优于单一用药方案，分析其原因，考虑与两种药物以不同的机制影响患者的病情有关。其中，度洛西汀是抑郁症患者的常用药品，经临床证实，患者用药后焦虑、抑郁等情绪可得到明显好转；拉莫三嗪有增效之用，与常规抗抑郁药协同应用，可进一步增强抗抑郁的效果、稳定患者的病情。

综上所述，拉莫三嗪与度洛西汀联合用药对难治性抑郁症的疗效显著，短期内抑郁症状、认知功能的改善优于单用度洛西汀，且用药过程中的不良反应风险较小，具有一定的临床价值。