试论对多囊卵巢综合征合并甲状腺功能减退致不孕的认识

阮芳芳，江世娜

1.成都中医药大学附属医院，四川 成都 610032；2.成都中医药大学，四川 成都 610000

0 引言

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是以无排卵、高雄激素血症、卵巢多囊样改变、胰岛素抵抗等为主要特征的妇科常见内分泌疾病[1]，临床上PCOS患者常因月经不调、不孕等原因前来就诊；甲状腺功能减退是指在多种原因导致的甲状腺激素（TH）水平降低或抵抗，进而引起机体低代谢的一种疾病；由于性腺轴与甲状腺轴之间的相互调节，近年来PCOS合并甲减越来越受关注，二者某些程度上存在着类似的症状，本文就PCOS与甲减致不孕的相关性研究进行如下阐述。

1 西医论多囊卵巢综合征伴甲状腺功能减退与不孕的关系

1.1 多囊卵巢综合征与不孕的关系

研究发现[2]PCOS发病率约占育龄期女性的8.25%，其中约83.34%的PCOS患者存在低生育力[3]，不孕率占27.8%，以排卵障碍性不孕为主。造成排卵障碍机制可能与以下几个方面有关：①PCOS患者较高水平的雄激素会对下丘脑形成持续的反馈作用，导致女性促性腺激素水平紊乱，卵泡募集亢进，但不能形成优势卵泡，进而引起排卵异常；②PCOS患者多存在胰岛素抵抗和瘦素抵抗，会通过影响糖脂代谢和促进炎性细胞因子释放，改变卵泡发育环境，同时多囊患者多存在长期慢性炎症，引起排卵障碍[4]；③PCOS患者体内高表达的血管内皮生长因子导致卵巢间质增生，影响卵巢局部血流状态，进而影响排卵[5]。

PCOS患者多存在生殖功能异常，除与排卵障碍有关外，还与子宫内膜容受性的降低有一定关系。既往研究[6]提示雌孕激素的比例失调、高胰岛素血症、高雄激素血症、肥胖等因素会扰乱子宫内膜正常的生长周期进而影响着床。有研究发现[7]PCOS患者的高胰岛素血症会导致叉头框蛋白O1控制基因失调，而该因子不仅会影响卵巢颗粒细胞的周期及凋亡，还可能参与了子宫内膜功能障碍和生育失败。此外，高胰岛素血症和胰岛素抵抗会通过影响子宫内膜对葡萄糖的利用和子宫内膜容受性相关标志物改变，造成子宫内膜间质细胞蜕膜化抑制，破坏子宫内膜容受 性[8]。而雄激素受体在子宫内膜间质细胞和上皮细胞呈周期性变化，高雄激素血症会刺激雄激素受体的表达，放大雄激素对子宫内膜的影响。同时肥胖型PCOS患者脂肪组织中会产生更多瘦素，研究提示[9]其中肥胖患者存在瘦素抵抗使其未能发挥正常的生物学功能，但瘦素能直接作用于子宫内膜，调控其表面与生殖相关的多种细胞因子以及离子通道的表达，从而影响子宫内膜容受性[10]，其次肥胖会有较大概率进一步诱发女性出现PCOS，进而引起内分泌功能紊乱出现不 孕[11]。不仅如此，PCOS患者还存在较高的子宫动脉血流阻力，子宫血流灌注降低，不利于胚胎着床[12]。此外，目前研究[13]提示PCOS患者多存在长期慢性炎症，持续较高水平的炎性状态作用于颗粒细胞及卵泡膜细胞，会导致无法生成优势卵泡及排卵，同时妊娠早期微炎症状态也会引起中性粒细胞激活和大量氧自由基聚集，引发氧化应激，可能造成子宫内膜炎导致流产等[14]。

1.2 甲状腺功能减退与不孕的关系

甲状腺功能减退包括临床甲减和亚临床甲减。在不孕症女性中，甲状腺功能减退的患病率约为23%，当甲减严重时，70%以上的女性存在排卵障碍和不孕，如不治疗，甲减妇女的妊娠率会很低[15]。

目前研究显示[16]，其导致不孕的原因在于甲减患者对促甲状腺激素释放激素（GnRH）的抑制作用降低，高水平的GnRH会引起高泌乳素血症，降低卵巢对促性腺激素应有的反应能力，抑制卵泡发育、成熟和排泄，亦是造成女性患者月经周期紊乱、闭经等的重要原因。

同时TH的正常水平是卵母细胞成熟的必要条件。卵母细胞上存在与TH结合的受体，当体内TH较低时，卵母细胞上TH受体的结合率降低，同时对性腺轴脉冲分泌产生影响，卵泡对卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）的反应性改变，导致卵泡生长受阻，从而干预正常排卵[17]。甲减患者低水平的TH不仅对FSH的协同作用减弱，而且会引起机体代谢迟缓，性激素结合蛋白水平降低，体内雌激素和睾酮水平不足[18]，一方面会减弱对促性腺激素的抑制，引起FSH、LH水平升高，导致排卵障碍，孕酮分泌减少、黄体功能不足，另一方面影响性欲和阴道润滑生理[19]。此外，甲状腺功能可能会通过影响卵巢储备功能进而导致不孕。有学者发现[20]促甲状腺激素≥3μIU/mL不孕患者的抗缪勒管激素水平显著降，提示甲状腺功能会对卵巢储备功能有一定影响。亦有研究提示甲状腺功能减退与卵巢储备功能不相关。目前甲减对于卵巢储备功能的相关性尚不清楚。

1.3 多囊卵巢综合征合并甲状腺功能减退与不孕的相关性

性腺轴与甲状腺轴之间存在相互调节，甲状腺功能减退和多囊卵巢综合征之间关系密切，二者在某些程度上存在着类似的临床特征，如较高的体质量指数、胰岛素抵抗、脂代谢异常、自身免疫调节异常等。研究指出[21]原发性甲减患者中存在卵巢多囊样改变的比例高于正常人群，亚临床甲减会加重PCOS患者的代谢紊乱，其高雄激素血症、肥胖、月经紊乱比例均高于甲状腺功能正常人群[22]。有实验结果表明[23]PCOS患者的代谢综合征（MS）检出率随着促甲状腺激素（TSH）水平的升高而增加，并且在TSH为2.43mu/L时，对于PCOS患者的MS诊断有最佳的特异度和灵敏度，在TSH超过2.43mu/L后，PCOS患者更可能发生代谢紊乱。

而PCOS患者出现甲减的概率也对正常人群高，有研究表明[24]，PCOS患者较正常人群相比，有明显的循环甲状腺激素和促甲状腺激素水平升高的倾向，并且PCOS合并亚临床甲减较单纯PCOS的患者存在更高水平的泌乳素，而雌激素、FT3、FT4水平明显较低[25]。总的来说，PCOS患者之所以影响甲状腺功能，可能与PCOS患者的卵巢功能改变和性腺轴变化有关，导致内分泌环境变化，引起下丘脑中枢多巴胺活性降低，进而导致甲状腺功能减退[26]。

2 中医论多囊卵巢综合征伴甲状腺功能减退与不孕的关系

中医学并无“多囊卵巢综合征”之称，其归属于“闭经”“不孕症”“月经后期”“症瘕”等范畴[27]。元代朱丹溪基于该病的特征提出了“痰夹瘀血，遂成窠囊”之说，其中“窠囊”如同卵巢多囊样改变，指出其病因基础是痰瘀同源互化；万全在《万氏妇人科》中提出“惟彼肥硕者，膏脂充满，元室之户不开；挟痰者，痰涎壅滞，血海之波不流，故有过期而经始行，或数月经一行，及为浊，为带，为经闭，为无子之病。”痰涎积聚，脂膜壅塞，冲任受阻，致月经后期甚或不孕。二者都指出“痰湿”在多囊卵巢综合征发病中的重要性。国医大师刘敏如[28]认为“有诸内必形诸外”，通过对多囊的认识将其命名为“胞中脂膜壅塞诸症”，其认为尤其对于肥胖患者，应治以化瘀消脂、软坚散结，并佐以补肾健脾等。国医大师夏桂成[29]认为多囊的病理关键在于阴阳不足，转化不利，治疗上注重重建周期，燮理阴阳。尤昭玲教授[30]认为其在于脾肾阳虚为本，内生水湿、痰饮、瘀血阻滞机体为标，治疗当以补肾健脾为主。现代中医学将其医病因病机归结于肾虚为本，气郁、血瘀、痰湿阻滞为其标，涉及肝脾，虚实夹杂，治疗上重在补肾调周，兼以健脾疏肝。

中医文献亦无甲状腺功能减退之称，根据其临床特点归属于“虚劳”范畴，最早在《黄帝内经》中对甲状腺肿物统称为“瘿”，现代医学依据加减病症称其为“瘿劳”[31]。甲减多因先天禀赋不足，后天机能劳损，其病机在于肾阳亏虚、脏腑失调，导致痰阻、血瘀、气结，进而阴阳两虚、虚实夹杂，治疗上多见温肾健脾，调阴阳、化痰浊、活血化瘀。陈如泉教授[32]认为该病以脾肾阳虚为本，旁涉心肝肺，日久变证丛生。

“女子……二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事亦时下，故有子”，肾与不孕密切相关，肾藏精主生殖，天癸来源于肾中精气，肾精充盛，则胎有所化，胞有所系，孕自安，《傅青主女科》中提到“夫胎之成，成于肾脏之精。”肾主先天，脾主后天，脾旺则统摄有权，成胎而不陨。多囊、甲减皆见肾阳亏虚之象，阳虚则胞宫失于温煦，亦不能温暖脾土，傅氏有云“夫寒冰之地，不生草木；重阴之渊，不长鱼龙。今胞胎既寒，何能受孕。”再则，脾肾阳虚，运化失常，导致排卵障碍、代谢功能紊乱。有研究显 示[33]排卵障碍亦是因虚至瘀，卵巢局部血供不足，表现出高阻力，致使卵巢处于“血瘀”状态，卵泡排出受阻，治疗上主以温肾活血，健脾益气，此外亦有学者着重强调了肾虚血瘀是PCOS排卵障碍的基本病机，治疗上宜补肾活血为主[34]。脾肾对人体津液运化起关键作用，脾肾阳虚则水谷精微反停，成痰湿膏脂，发为肥胖，精不归正化而影响能量代谢。有研究指出[35]，脾肾阳虚是肥胖和胰岛素抵抗的始动因素，能引起能量代谢紊乱而导致代谢综合征的发生。

3 案例一则

患者25岁，患者因“未避孕未孕3+年”就诊。

初诊：2021年5月18日。患者身材肥胖，常觉手足不温、小腹冷，神疲，情绪低落，纳眠可，大便溏，小便调，舌胖暗，脉弦细，查细胞免疫异常。lmp：2021年5月11日，平素月经周期26～32天，2～3天净，量少，经前乳胀，经期腹泻、下腹冷痛，腰酸。带下量多，色清味腥，无阴痒。既往史：G0P0，既往有多囊卵巢综合征、桥甲炎合并甲减病史；2020年初行腹腔镜下盆腔分粘术+卵巢打孔术，男方精液检查正常。中医诊断：全不产（脾肾阳虚，寒湿瘀结）西医诊断：原发性不孕；甲减；多囊卵巢综合征；胰岛素抵抗。①嘱患者本周期暂避孕；②予以灌肠：枳壳5g、乌药5g、醋延胡索5g、醋香附5g、水蛭5g、北柴胡5g、黄芪5g、川芎5g、紫苏梗5g、菟丝子5g、土鳖虫5g，6剂，每晚一次；③口服中药：先服健脾方6剂：炙黄芪10g、炒白术10g、茯苓10g、陈皮10g、炒麦芽30g、炒谷芽30g、建曲15g、白芍15g、北沙参20g、续断10g、醋北柴胡10g、荷叶15g，每日一剂，每日三次，温服。药净后继服艾附暖宫丸加减9剂：黄芪10g、艾叶10g、醋香附10g、吴茱萸10g、当归身10g、川芎10g、白芍10g、肉桂5g、仙茅15g、巴戟天15g、菟丝子15g、生地黄10g、北柴胡9g，每日一剂，每日三次，温服。

二诊：2021年6月10日。今日月经来潮，量同既往，自诉少腹冷较前改善，大便基本成形，精神有所好转，近期睡眠稍差，舌胖，脉弦细。复查细胞免疫正常。6月2日妇科超声：超声：子宫内膜1.0cm（双），双侧卵巢多囊样改变，右侧卵巢可见较大卵泡约1.6cm×1.4cm。患者症状较前皆有改善，方药对症。①指导患者科学计算排卵日期并监测排卵；②嘱经净后继续上方灌肠，排卵后停止灌肠；③口服中药：经净后予以上健脾方去陈皮、荷叶、建曲，加荔枝核15g，理气散寒止痛、仙茅15g、巴戟天15g，温补肾阳、龙骨10g、酸枣仁15g安神助眠，6剂，药尽后服：枳壳15g、乌药15g、醋延胡索15g、醋香附15g、水蛭5g、北柴胡10g、土鳖虫5g、荔枝核20g、佛手10g、蒲黄炭10g、荷叶15g、焦山楂15g，3剂，日三次，监测有排卵后停服此方，予以前方艾附暖宫丸加减方去柴胡、川芎、肉桂，加枸杞子15g、紫苏梗10g，6剂，日三次，促黄体生长。

三诊：2021年7月19日。Lmp：6月10日。一周前自测尿HCG提示妊娠。今日查孕三项：E2：400pg/mL，P：20.5ng/mL，HCG：3810mIU/mL，B超：宫内见0.8cm×0.6cm×0.9cm孕囊回声，囊内胎芽不清，查见卵黄囊回声。继续予以黄体酮和口服中药保胎治疗，电话回访患者胎儿现长势良好。

4 讨论

该患者身材肥胖，合并有甲减、多囊，症状多见寒象。自初潮后月经虽较为规律，但经量少，少腹冷痛，经行泄泻，常言“脾为先天之本,肾为后天之本”，是为脾肾阳虚，化源不足，下焦虚寒，冲任失养，似又兼杂实象，实则是因虚致实，是因脾气虚弱，肾阳不足，温煦无力，水液运化失职，寒湿内生，血滞为瘀，导致排卵及输卵管功能障碍。直肠黏膜血管丰富，与盆腔相邻，药物能够通过直肠吸收，增加盆腔中药物循环浓度，有效消除局部组织粘连，达到恢复输卵管功能及改善排卵障碍目的，一方面提高了生物利用度，同时避免了药物的胃肠道不良反应。嘱患者排卵前灌肠，方重行气活血止痛药物，且药性以辛温为主，正对患者下腹冷痛。内治以补肾健脾调周为主。患者舌胖暗，多有便溏，带下量多，为脾失健运，带脉固摄无力，故经后宜健脾；补后天以养先天，脾肾兼顾，经前期为阴盛阳生之际，患者下焦湿寒，阳气化生不足，多会导致黄体功能不健，进而引起不孕，方选艾附暖宫丸加减，补脾肾之阴阳，温煦胞宫以待受孕。患者寒、湿、瘀皆是因虚致实，其根在脾肾，脾肾得治，则实象自解。

患者二诊症状较前改善，上周期见优势卵泡，此周期重在促进排卵、温煦黄体功能，《理瀹骈文》中言“外治之理即内治之理，外治之药即内治之药，所异者法耳。”即补益温阳基础上以外治灌肠之药口服，在温补中加以活血疏肝，促卵泡排出，同时调节盆腔环境，改善输卵管功能，以精卵结合。

综上所述，该患者病情复杂，主要在于甲减及PCOS所致的排卵障碍，西医治疗上继续予以口服优甲乐及二甲双胍治疗，中医认为排卵障碍是本虚标实之证，肾阴是卵泡发育的基础，肾阳是卵子排泄的动力，并且既往存在输卵管功能异常病史，当先治之以疏通，逐瘀血，通胞脉，重用辛温活血之药，能有效促进卵泡排泄，同时改善盆腔局部血液循环；患者一派寒象，脾肾阳虚，所谓“寒水之地不生草木，重阴之渊不长鱼龙。”予以扶正固本，健脾气，温肾阳，以助黄体功能健全，为受精卵顺利着床奠定基础。