阿戈美拉汀联合艾司西酞普兰对抑郁症患者情绪、睡眠质量及性功能的影响

匡丹

抑郁症是常见的心境障碍之一，当今社会压力越来越大，使得其发病率也日益增高，给社会造成沉重负担[1]。抑郁症患者多存在睡眠障碍，有研究指出这一比例可高达90%[2]。性功能障碍(尤其是性欲降低)可能是抑郁症疾病本身的一种临床表现，也可能是抗抑郁剂的不良反应所致，目前大多数抗抑郁剂都会产生性功能障碍的不良反应，甚至停药后性功能障碍仍持续存在[3]。抑郁症与睡眠障碍、抑郁症与性功能障碍间均有着复杂的双向关系，它们之间相互作用可形成恶性循环，这提示在治疗伴睡眠障碍及性功能障碍的抑郁症患者时，同时注重对抑郁情绪、睡眠障碍、性功能障碍的治疗或许可以取得更加令人满意的治疗效果，使患者能够更快恢复，同时减少复发。艾司西酞普兰是较为安全、应用较为广泛的一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，其通过影响突触前膜上5-羟色胺(5-HT)受体再摄取，提高突触间隙的5-HT含量，增强中枢神经系统5-HT能神经的功能而发挥作用，对抑郁症状改善效果较好，但其对患者睡眠障碍改善作用有限，对性功能影响较大。阿戈美拉汀通过激动褪黑素MT1、MT2受体，拮抗5-HT2c、5-HT2b受体对视交叉上核(SCN)及视网膜间隙等生物节律调节中枢发挥作用，再同步紊乱的生物节律，可改善抑郁情绪及睡眠节律，对性功能影响较小。伴睡眠障碍及性功能障碍的抑郁症单一用药效果欠佳，艾司西酞普兰与阿戈美拉汀，两种药物作用机制不同，联合使用可发挥各自的优势，协同作用，增加疗效。目前对两种药物联合使用治疗伴睡眠障碍抑郁症的临床研究较少，缺乏联用疗效和安全性的循证医学证据，本研究旨在探讨阿戈美拉汀与艾司西酞普兰联用对抑郁症患者的情绪、睡眠质量及性功能的影响。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2021年1～9月在潍坊市人民医院及潍坊市精神卫生中心门诊就诊的抑郁症患者作为研究对象。入组标准：(1)符合国际疾病分类第十版(ICD-10)抑郁症的诊断标准，汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)评分>17分；(2)匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)评分>7分；(3)年龄：22～55岁(男)，20～50岁(女，月经周期规律者)；(4)2周内未服用抗抑郁剂治疗；(5)已婚或有相对固定的性伴侣；(6)初中及以上文化水平，能够理解量表内容并配合量表测量；(7)自愿参加研究并获得患者知情同意。排除标准：(1)患重大躯体疾病者；(2)不能耐受药物者；(3)妊娠或哺乳期妇女；(4)服药依从性差者；(5)精神活性物质或药物依赖者；(6)长期使用影响性功能的药物者；(7)有转躁倾向者。共纳入60例符合标准的患者，使用随机数字表法将其分为研究组(n=30)和对照组(n=30)。研究组男11例，女19例；年龄23～49岁，平均(35.37±7.35)岁；病程1～84个月，中位数18个月。对照组男13例，女17例；年龄24～46岁，平均(34.57±6.78)岁；病程0.75～96个月，中位数21个月。两组性别构成、年龄、病程比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经过医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组均给予艾司西酞普兰(规格: 10 毫克/片)治疗，起始剂量5 mg/d，早饭后顿服，1周内调整剂量为10～20 mg/d。研究组在此基础上加用阿戈美拉汀(规格: 25 毫克/片)治疗，25 mg/d睡前顿服。观察期12周。

1.2.2 评定工具 采用HAMD-17评定抑郁严重程度及治疗效果，大多数条目分为0～4分5个等级，个别条目分为0～2分3个等级，评分越高，抑郁程度越严重。重度抑郁总分≥24分，中度抑郁总分为17～23分，轻度抑郁总分为7～16分，无抑郁症状总分<7分。采用HAMD-17减分率进行疗效评定：减分率=(基线评分-治疗后评分)/基线评分×100%，减分率≥75%为治愈，50%≤减分率<75%为显效，25%≤减分率<50%为有效，减分率<25%为无效。有效率=(治愈人数+显效人数+有效人数)/该组总人数×100%。

采用PSQI评定患者睡眠质量，PSQI共24个条目(19个自评+5个他评)，其中前18个自评条目构成7个因子(睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物、日间功能障碍)，每个因子分为0～3分4个等级，7个因子总和为PSQI总分(0～21分)，分数越高代表睡眠质量越差。

采用亚利桑那性体验量表(ASEX)从性欲、性唤起、勃起(男)/润滑(女)、达到性高潮的难易程度、满意度等5个小项评定性功能，每个小项均采用1～6分6级评分法，总分5～30分，评分越低表示性功能改善越好。

采用治疗不良反应量表(TESS)评定药物所导致的不良反应。

1.2.3 评定方法 在基线时和治疗后第2、4、8、12周末分别进行HAMD-17、PSQI、ASEX评定，治疗后第12周末进行TESS评定。统一培训量表评定医师。每次评定均在相对独立且安静的房间进行。

1.2.4 统计学方法 采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。计量(正态分布)资料用¯x±s表示，组间比较采用独立样本t检验。计量(偏态分布)资料用中位数(四分位数间距)表示，组间比较采用非参数检验。计数资料用n(%)表示，采用χ2检验或Fisher确切概率检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后HAMD-17评分及疗效比较 治疗后第2、4、8、12周末，两组HAMD-17评分均较各自基线时降低(P<0.05)，且治疗后第4、8、12周末，研究组HAMD-17评分均低于对照组(P<0.05)。见表1。治疗后第12周末，研究组治愈19例、显效7例、有效3例、无效1例，有效率为96.67%，对照组治愈13例、显效6例、有效7例、无效4例，有效率为86.67%；两组治疗有效率比较，差异无统计学意义(χ2=0.231，P=0.630)。

表1 两组治疗前后HAMD-17评分比较

2.2 两组治疗前后PSQI评分比较 治疗后第2、4、8、12周末，两组PSQI评分均较各自基线时降低(P<0.05)，且研究组PSQI评分均低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后PSQI评分比较

2.3 两组治疗前后ASEX评分比较 治疗后第8、12周末，研究组ASEX评分较基线时降低(P<0.05)；治疗后第12周末，对照组ASEX评分较基线时升高(P<0.05)。治疗后第2、4、8、12周末，研究组ASEX评分均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后ASEX评分比较

2.4 两组不良反应比较 治疗后研究组不良反应有恶心2例(6.67%)，便秘1例(3.33%)，头痛3例(10.00%)，头晕2例(6.67%)，肝功能异常1例(3.33%)，总不良反应发生率为30.00%；对照组恶心2例(6.67%)，便秘1例(3.33%)，头痛1例(3.33%)，头晕1例(3.33%)，口干1例(3.33%)，总不良反应发生率为20.00%。两组总不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.800，P=0.371)。

3 讨论

阿戈美拉汀是褪黑激素MT1和MT2受体强效激动剂，也是5-HT2C受体拮抗剂，这两种作用机制使得其在抑郁症治疗中有着独特的优势，也为抗抑郁剂联合应用提供了新的思考。褪黑素在睡眠节律中的作用已经被肯定，它只在夜间释放，白天的光照会抑制它的释放，通过抑制位于SCN的MT1和MT2受体，进而产生节律[4]。阿戈美拉汀与褪黑素一样抑制SCN的活动，进而发挥调节生物节律的作用，比如调节睡眠节律，使夜间睡眠总时间延长，睡眠效率显著提高，入睡更容易，睡眠内觉醒减少，睡眠连续性与睡眠质量增强等。与大多数抗抑郁剂不同，阿戈美拉汀可使慢波睡眠的分布正常化，同时保持快速眼动睡眠，使昼夜节律再同步[5]。Alberti S等[6]荟萃分析结果也证实了其在伴有睡眠障碍的抑郁症患者中的改善作用。此外，阿戈美拉汀无明显的日间镇静作用，可提高清醒时的觉醒性[7]，较苯二氮类药物更易被接受。阿戈美拉汀缓解了抑郁症患者的睡眠-觉醒症状，改善了主观和客观睡眠参数以及日间功能，其治疗抑郁症的疗效与艾司西酞普兰[8]、帕罗西汀、氟西汀[9]相当，但可减少情绪反应迟钝，无明显停药反应。阿戈美拉汀拮抗5-HT2C受体，增加去甲肾上腺素、多巴胺释放，对5-HT流出没有任何影响，也没有5-HT1A受体的功能变化。此外，阿戈美拉汀还可以作用于与情绪反应有关的海马[10]。本研究中，比较研究组治疗前后HAMD-17、PSQI评分可发现，在治疗后第2、4、8、12周末，HAMD-17、PSQI评分均较治疗前降低。由此可知，阿戈美拉汀联合艾司西酞普兰对患者的抑郁情绪、睡眠障碍的改善是有效的。

艾司西酞普兰通过抑制突触前膜的5-HT转运体，阻滞5-HT回收来发挥抗抑郁作用，在发挥抗抑郁作用的同时也会导致情绪反应迟钝。其虽不具有镇静催眠作用，但国外研究提示其可以改善罹患抑郁症者的主观睡眠[11]。国内的研究也表明，单用艾司西酞普兰治疗抑郁症服药8周后，患者主观睡眠及抑郁情绪均有所改善[12]。在本研究中，比较对照组治疗前后HAMD-17及PSQI评分可发现，在治疗后第2、4、8、12周末，HAMD-17、PSQI评分均较治疗前降低，这提示艾司西酞普兰单药治疗对抑郁症患者的抑郁情绪改善是有效果的，也可一定程度上改善睡眠，睡眠的改善可能与抑郁症状改善相关。

大部分患者不愿暴露其性功能障碍(尤其是自发报告)，使得性功能障碍这一抗抑郁剂的不良反应被大大低估，研究表明，医生询问可提高性功能障碍的报告率[13]。性功能障碍常表现为性欲下降、勃起(男)/润滑(女)异常，并导致两性性高潮异常等，给患者带来极大痛苦。研究表明，70%的抑郁症患者伴有性功能障碍，59.1%的患者在抗抑郁药物治疗过程中出现性功能障碍，在抑郁症维持治疗中，仍有31.6%残留性功能障碍[14]。性功能障碍是影响患者服药依从性的很重要的一个方面。在本研究中，治疗后第8、12周末，研究组ASEX评分较基线时降低(P<0.05)；治疗后第12周末，对照组ASEX评分较基线时升高(P<0.05)。阿戈美拉汀很少出现性功能障碍，甚至有一程度的改善[15]，这可能与其抑郁症状改善有关，也可能与5-HT2C受体的拮抗作用有关。阿戈美拉汀或可逆转与SSRIs及其他抗抑郁药相关的性功能障碍。艾司西酞普兰可引起性功能障碍，可能与5-HT对下丘脑和中脑边缘区多巴胺释放的抑制作用有关，联合阿戈美拉汀使用可提高抗抑郁效果，降低其性功能障碍的不良反应。

本研究结果显示，治疗后第4、8、12周末，研究组HAMD-17、PSQI、ASEX评分均低于对照组，表明阿戈美拉汀联合艾司西酞普兰可有效改善抑郁症患者情绪，提高睡眠质量，改善性功能，效果优于单用艾司西酞普兰。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义，表明阿戈美拉汀联合艾司西酞普兰治疗抑郁症不会增加不良反应发生率，安全性较高。本研究结果与钟远惠等[16]、朱冬冬等[17]、刘陈等[18]的研究结果一致。

综上所述，阿戈美拉汀联合艾司西酞普兰可有效改善抑郁症患者情绪、睡眠质量及性功能，且安全性较高。但是本研究仍存在一定局限性：(1)未能采取随机双盲对照试验，样本量不足，研究时间较短；(2)部分患者因治疗效果不佳或无法耐受不良反应停止服药而未被纳入研究对象，使得研究总有效率较临床实际有效率偏高；(3)PSQI为主观评估，会加大结果偏差；(4)本研究不能明确是抑郁症状的改善使情绪、睡眠质量、性功能好转，还是药物本身对其所起的作用，对此尚需进一步研究。