性别、家族史及起病诱因对精神分裂症患者起病年龄的影响*

精神分裂症是一种原因未明的重性精神疾病，多在成年早期起病，随着经济社会的发展，青春期起病的患者即早发型精神分裂症患者所占的比例越来越大。起病年龄越小，病程越迁延不愈，预后越差[1，2]。

既往大部分研究显示，男性精神分裂症的起病年龄及入院时间早于女性[3，4]，有精神病性障碍家族史的患者起病年龄早于无家族史患者[5]。但2013年的一篇Meta分析显示，如果以国际疾病分类第10版(ICD-10)为诊断标准，起病年龄是没有性别差异的[6]。心理社会因素对精神分裂症的起病年龄有无影响，目前尚无一致性结论。有研究认为，负性生活事件特别是性虐待，与精神分裂症等精神病性障碍的起病年龄相关[7]；而另一些观点则认为，在家族史阳性的患者中，环境因素并不能预测精神分裂症的起病年龄[8]。

鉴于既往的研究多局限于影响精神分裂症起病年龄的某一个方面，且仅着眼于平均起病年龄，故本研究选取了较大样本，调查精神分裂症患者起病年龄的分布，及性别、家族史、起病诱因等多种因素对精神分裂症起病年龄的影响。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2011年1月1日～2018年12月31日在山东省精神卫生中心住院的患者，纳入标准：(1)45岁之前起病；(2)经三级医师查房后，诊断符合国际疾病分类第十版(ICD-10)中精神分裂症的诊断标准；(3)住院次数≤2次；(4)病程<2年。排除标准：(1)入院诊断与出院诊断不符；(2)合并满足ICD-10诊断标准的其他严重精神障碍；(3)起病前合并其他严重躯体疾病。共纳入精神分裂症患者1 044例，其中男589例(56.4%)，女455例(44.6%)；家族史阳性者266例(25.5%)，家族史阴性者778例(74.5%)；有诱因的精神分裂症患者334例(32.0%)，无诱因的精神分裂症患者710例(68.0%)。本研究获得了山东省精神卫生中心伦理委员会的批准，因其为回顾性横断面调查性研究，故未签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 评估方法 本研究为回顾性横断面调查性研究。所需数据均由两名主治医师从患者的住院电子病历中提取，并通过一致性检验(Kappa=0.7)。数据包括姓名、性别、年龄、起病年龄、有无家族史、有无重大生活事件：(1)起病年龄：第一次出现幻觉、妄想、言行紊乱等阳性症状的时间；(2)家族史：父母两系三代家庭成员中有明确诊断的精神分裂症、双相情感障碍、偏执性精神障碍、癫痫所致精神障碍、精神发育迟滞等重性精神障碍者，定义为阳性家族史；(3)诱因：有外伤史(未导致昏迷)、手术史(非全麻下进行)、家庭变故(家庭暴力，父母离异，亲人患严重疾病、去世，父母一方出轨，物质滥用等)、学校变故(转学、学校霸凌、被性骚扰、好朋友遭遇意外等)、环境变故(地震、洪水等)，界定为有重大生活事件，即有起病诱因。

1.2.2 统计学方法 所有数据均输入SPSS 24.0统计软件进行统计分析，连续变量采用t检验，分类变量采用χ2检验。通过Kaplan-Meier生存分析计算起病年龄，采用Log-rank检验对不同性别、有无家族史、有无诱因的精神分裂症患者的起病年龄进行比较。以双侧检验、P<0.05作为有统计学意义的标准。

2 结果

2.1 不同性别精神分裂症患者起病年龄比较 男性平均起病年龄为(22.7±8.2)岁，女性平均起病年龄为(26.2±10.8)岁，男性平均起病年龄早于女性(t=-7.87,P<0.01)。儿童期(≤12岁)起病的患者为13例，占所有患者的1.2%，其中男11例、女2例,男性儿童期起病的发生率高于女性(χ2=4.26，P<0.05)；青少年期(>12岁且≤18岁)起病的患者为249例，占所有患者的23.9%，其中男170例、女79例，男性青少年期起病的发生率高于女性(χ2=18.69，P<0.01)。

Kaplan-Meier生存分析显示，男性起病年龄中位数为22岁，女性起病年龄中位数为25岁。男性起病年龄四分位数间距为18～26岁，即75%的男性患者起病年龄在18～26岁之间；女性起病年龄四分位数间距为20～32岁，即75%的女性患者起病年龄在20～32岁之间。将不同性别精神分裂症患者进行Log-rank检验，结果显示，男性起病年龄早于女性(χ2=57.78，P<0.01)。见图1。

图1 不同性别精神分裂症患者起病年龄比较

2.2 不同家族史精神分裂症患者起病年龄比较 家族史阳性者平均起病年龄为(23.0±9.6)岁，家族史阴性者平均起病年龄为(24.6±10.0)岁，家族史阳性者平均起病年龄早于家族史阴性者(t=-2.93,P<0.01)。儿童期(≤12岁)起病的13例患者中，家族史阳性者4例，占全部家族史阳性者的1.5%；家族史阴性者9例,占全部家族史阴性者的1.2%；家族史阳性者儿童期起病的发生率与家族史阴性者比较，差异无统计学意义(χ2=0.19，P=0.66)。青少年期(>12岁且≤18岁)起病的249例患者中，家族史阳性者85例，占全部家族史阳性者的32.0%；家族史阴性者164例，占全部家族史阴性者的21.0%；家族史阳性者青少年期起病的发生率高于家族史阴性者(χ2=12.91，P<0.01)。

Kaplan-Meier生存分析显示，家族史阳性者起病年龄中位数为21岁，家族史阴性者起病年龄中位数为23岁。家族史阳性者起病年龄四分位数间距为18～26岁，即75%的家族史阳性者起病年龄在18～26岁之间；家族史阴性者起病年龄四分位数间距为19～29岁，即75%的家族史阴性者起病年龄在19～29岁之间。将不同家族史的精神分裂症患者进行Log-rank检验，结果显示，家族史阳性者起病年龄早于家族史阴性者(χ2=6.24，P<0.01)。见图2。

图2 不同家族史精神分裂症患者起病年龄比较

2.3 有无诱因的精神分裂症患者起病年龄比较 有诱因者平均起病年龄为(24.8±10.0)岁，无诱因者平均起病年龄为(23.9±9.9)岁，有诱因者平均起病年龄与无诱因者相比，差异无统计学意义(t=1.74,P=0.08)。儿童期(≤12岁)起病的13例患者中，有诱因者6例，占全部有诱因者的1.8%；无诱因者7例,占全部无诱因者的1.0%；有诱因者儿童期起病的发生率与无诱因者比较，差异无统计学意义(χ2=1.21，P=0.27)。青少年期(>12岁且≤18岁)起病的249例患者中，有诱因者64例，占全部有诱因者的19.2%；无诱因者185例，占全部无诱因者的26.1%；有诱因者青少年期起病的发生率低于无诱因者(χ2=5.95，P<0.01)。

Kaplan-Meier生存分析显示，有诱因者起病年龄中位数为24岁，无诱因者起病年龄中位数为23岁。有诱因者起病年龄四分位数间距为19～30岁，即75%的有诱因者起病年龄在19～30岁之间；无诱因者起病年龄四分位数间距为18～28岁，即75%的无诱因者起病年龄在18～28岁之间。将有无诱因的精神分裂症患者进行Log-rank检验，结果显示，有诱因者与无诱因者起病年龄比较，差异无统计学意义(χ2=1.89，P=0.17)。见图3。

图3 有无诱因的精神分裂症患者起病年龄比较

3 讨论

本研究显示，男性的平均起病年龄为(22.7±8.2)岁，女性的平均起病年龄为(26.2±10.8)岁，即男性比女性平均早发病3～4年，男性患者儿童期和青少年期起病的发生率均高于女性患者，与既往的研究一致[4,9,10]。从生物学因素来看，造成这种差异的一种可能原因是内分泌系统的激素分泌。女性青春期后雌激素开始释放，其已经被证实具有抗多巴胺能的作用，而精神分裂症发病的一个主要原因就是多巴胺功能亢进，因此雌激素有阻止精神病性症状产生的作用。雌激素还是一种亲神经性物质，能修复胎儿期和围产期的神经损伤，刺激神经元的发育[11]。从社会心理学因素来看，男性暴露于社会心理压力的时间比女性早，需要承担更多的社会责任，而社会对于女性普遍较“宽容”，社会支持也相对较多。上述两个原因可能造成了精神分裂症患者起病年龄的性别差异[12～14]。而在生存分析中，也发现了发病风险分布的性别差异，即男性起病年龄的中位数和四分位数均早于女性，进一步印证了男性的起病年龄早于女性。从生存分析看，精神分裂症的起病在青春期及青春期前还是比较少见的，青春期后直至25岁是一个快速增长的阶段，在以后的数十年间又逐渐下降，也就是说，精神分裂症多起病于成年早期，本研究进一步证实了这一点[2,4,5]。

本研究显示，家族史阳性者的平均起病年龄为(23.0±9.6)岁，家族史阴性者的平均起病年龄为(24.6±10.0)岁，家族史阳性者青少年期起病的发生率高于家族史阴性者。有研究显示，家族史对精神分裂症的起病年龄有影响；另有多项研究显示，起病年龄越小，家族遗传负荷越重，而预后也就越差[5,15]。本研究进一步证实了精神分裂症的起病年龄受家族因素影响，即与基因及遗传有关。生存分析也发现，在起病年龄的分布上，家族史阳性者的起病年龄中位数及四分位数均早于家族史阴性者，3/4的家族史阳性者起病年龄在18～26岁之间，意味着起病年龄越小，与家族史的联系越紧密，起病年龄越晚，与家族史的联系也就越小。也就是说，精神分裂症的患病风险是和家庭成员患精神疾病障碍相联系的，但这些风险所产生的影响在不同的起病年龄是不同的，随着起病年龄的延迟，家族史的影响是逐渐衰减的[16]。

本研究显示，有诱因者平均起病年龄为(24.8±10.0)岁，无诱因者的平均起病年龄为(23.9±9.9)岁，两者比较差异无统计学意义。有研究发现，在无家族史的患者中，环境因素如负性事件在精神分裂症的发病中对起病年龄有影响，而在有家族史的患者中，环境因素则是没有影响的[8]，进一步说明了精神分裂症是一种遗传负荷高的疾病，诱因只是触发的“扳机”，而“素质因素”起决定作用。在家族史阳性的患者中，叠加的环境因素可以将起病年龄提前9年，其中，大麻的影响最明显[17]，这也提示在高风险人群中加强心理干预的重要性。而生存分析发现，在起病年龄的分布上，有诱因者的起病年龄中位数及四分位数与无诱因者相比，差异无统计学意义。75%的患者起病年龄在18～30岁之间。有研究显示，起病年龄越早的患者伴有产科并发症的可能性越高。与起病晚的患者相比，起病年龄小的患者围生产期异常的发生率高出2.7倍，剖宫产率高出10倍，表明起病年龄小的患者可能存在神经发育的缺损[18,19]。但在本研究的诱因界定中，并未纳入有无产科并发症这一因素，因此在有无诱因和起病年龄的关系上，得出了阴性结论，这也是值得进一步研究的地方。

本研究的局限性在于，这是一项回顾性研究，可能存在回忆偏倚，且患者病程越长，回忆偏倚越大，为尽量减少这一偏倚，本研究将病程限制为2年。另外精神症状的起病标准也不一致，大多数患者起病隐匿，但幻觉、妄想等阳性症状的起病相对明确，故选择将阳性症状出现的时间作为起病年龄。

综上所述，男性和有家族史的患者起病年龄小于女性和无家族史的患者，而有无起病诱因对精神分裂症患者的起病年龄无明显影响。对精神分裂症的高危人群，应早期干预，尽量延缓起病时间，减少精神残疾的发生。