苯巴比妥致儿童药物超敏反应综合征一例

李帮涛，庞启明，王翠，雷智贤，蔡于桦，李虹艾，高立霓，向伟,3

1.海南省妇女儿童医学中心儿内科，海南海口 570206；

2.海南省人民医院超声科，海南海口 570206；

3.海南医学院国家卫健委热带病防治重点实验室，海南海口 570206

药物超敏反应综合征(drug induced hypersensitivity syndrome，DIHS)是药物引起的严重皮肤不良反应，其潜伏期较长，具有潜在的致死风险。化脓性脑膜炎是婴幼儿常见的中枢神经系统感染性疾病，苯巴比妥所致的DIHS出现在儿童化脓性脑膜炎的恢复期鲜有报道。现报告海南省妇女儿童医学中心于2020年7月收治的1例DIHS，其潜伏期长，过程曲折，并复习相关文献，以加深对该病的认识。

1 病例简介

患儿女性，6个月21 d，因“发热、腹泻8 d，抽搐1 d”入院。入院前8 d出现发热、腹泻，热峰39.0℃，每日解2～3次黄绿色稀糊样便，入院前1 d出现20余次抽搐，表现为双眼凝视、单侧肢体抖动(左右两侧交替出现)、意识丧失，约持续15 s后缓解，每次抽搐间隔2～3 min。在院外诊断“化脓性脑膜炎”，予“美罗培南”抗感染等治疗，患儿仍有发热，伴有尿少、浮肿、气促，经皮血氧饱和度低于90%，予生理盐水扩容、咪达唑仑镇静、有创呼吸机辅助通气等处理后收入我院PICU。既往有“地中海贫血”病史，无长期用药史，无过敏史。入院时主要查体：体温36.5℃，脉搏144次/min，呼吸22次/min，体质量8.8 kg。昏迷状，前囟饱满(1 cm与1 cm)，全身浮肿，心肺腹查体未见异常，双下肢巴氏征阳性。实验室检查：红细胞沉降率(ESR)46 mm/h；降钙素原(PCT)5.34 ng/mL；血常规+C反应蛋白(CRP)：白细胞数(WBC)23.64×109/L、中性粒细胞百分比(N%)82.8%、淋巴细胞百分比(L%)11.6 %、红细胞数(RBC)3.46×1012/L、血红蛋白浓度(HGB)76 g/L、血小板数(PLT)159×109/L、CRP 180.2 mg/L；脑脊液白细胞数270×106/L(以分叶核为主)、蛋白1 500 mg/L、氯115.42 mmol/L、葡萄糖2.7 mmol/L。入院后予血液净化、人血白蛋白及3%氯化钠减轻水肿、美罗培南联合青霉素钠抗感染、有创呼吸机辅助通气等治疗，病情好转后撤机，期间予氨溴索化痰、吸入用乙酰半胱氨酸溶液+吸入用布地奈德混悬液+吸入用复方异丙托溴铵溶液雾化等治疗。PICU治疗期间有双眼凝视，无肢体强直抖动，结合视频脑电图示异常婴儿脑电图，睡眠期可见前头部尖慢波、棘慢波发放，予以口服苯巴比妥片改善异常放电。

病情好转后转入我院神经科学部后继续予美罗培南联合青霉素抗感染、苯巴比妥片改善异常放电、氨溴索祛痰等治疗；复查胸部CT示双肺炎症吸收期改变；复查头颅MRI提示化脓性脑膜脑炎转归期征象(脑干及左侧基底节区)。美罗培南联合青霉素钠抗感染治疗2周后复查脑脊液常规示白细胞数38×106/L、蛋白264 mg/L、葡萄糖2.13 mmol/L。视频脑电图提示放电情况较前改善，故停用美罗培南(共14 d)，降级为头孢曲松(共14 d)，并联合青霉素钠(共28 d)抗感染，复查脑脊液常规及生化基本正常，且复查视频脑电图正常，拟出院。

然而，入院后第32天开始持续高热，伴有皮疹，初为颜面部为主，后逐渐蔓延至躯干、四肢及手足，部分融合成片，伴瘙痒(图1)。复查血常规+CRP：WBC6.6×109/L、N 64.7%、L 22.1%、HGB 108 g/L、PLT 263×109/L、CRP 69.76 mg/L；复查头颅MRI提示脑干局限性细胞毒性水肿较前片有所吸收，左侧基底节区细胞毒性水肿已吸收；脑脊液常规、生化正常。先后考虑过急性上呼吸道感染、病毒性皮疹，予以对症处理后仍有反复高热(热峰39.6℃)；皮疹不退；肝大(肝肋下2.3 cm)；淋巴结肿大(颈部、腋下及腹股沟为主)；血常规示WBC高达61.7×109/L，HGB 95 g/L，嗜酸性粒细胞百分比(E%)高达16.7%，嗜酸性粒细胞绝对值(E)高达6.54×109/L；血生化示谷丙转氨酶(ALT)高达351 U/L，谷草转氨酶(AST)高达276 U/L，总胆红素(TBIL)高达67.7 μmol/L，直接胆红素(DBIL)高达49.4 μmol/L，血清镁(Mg)低达0.4 mmol/L；凝血功能示纤维蛋白原(FIB)低达0.58 g/L。

图1 药物超敏反应综合征急性期皮肤表现

多学科会诊一致认为化脓性脑膜炎、脓毒症、社区获得性肺炎已处于恢复期，不能解释上述病情变化，参照欧洲严重皮肤不良反应登记处(RegiSCAR)的评分系统[1]，确诊为“DIHS”，立即停用苯巴比妥片等药物，患儿仍有高热，伴有全身散在粟粒样红色皮疹，稍突出皮面，以躯干、四肢为主，高热时皮疹潮红明显，压之褪色，稍有瘙痒，予以静脉注射地塞米松[0.25 mg/(kg·d)，3 d]，口服西替利嗪抗过敏、复方甘草酸苷片保肝、熊去氧胆酸利胆等对症支持治疗，但患儿仍有反复发热、皮疹不退，且颜面及双下肢稍有浮肿，予以停用静脉注射地塞米松，改为静脉滴注甲泼尼龙琥珀酸钠[2 mg/(kg·d)，7 d]及人免疫球蛋白(2 g/kg，4 d)，辅以抗过敏、保肝、利胆等对症支持治疗，患儿无发热，全身密集粟粒样皮疹颜色暗沉，较前消退，部分脱皮，皮肤瘙痒较前缓解，颜面水肿基本缓解，双下肢浮肿较前缓解。但逐步减停甲泼尼龙琥珀酸钠2 d后再次出现发热，体温升高时伴有全身密集粟粒样皮疹，稍潮红，退热时颜色变暗沉，部分脱皮，皮肤瘙痒较前明显缓解，颜面水肿及双下肢浮肿完全消失，考虑与DIHS炎症未完全控制有关，口服泼尼松片[2 mg/(kg·d)，5 d；1.5 mg/(kg·d)，5 d；1 mg/(kg·d)]序贯抗炎，口服泼尼松片3 d后患儿体温明显下降，渐至正常，皮疹转淡并渐消退(图2)。出院时复查血常规示WBC 21.3×109/L，HGB 102 g/L，E% 2.9%；血生化示ALT 72 U/L，AST 44 U/L，TBIL 21.6 μmol/L，DBIL 15.7 μmol/L；电解质恢复正常；凝血功能示FIB 1.01 g/L。继续口服复方甘草酸苷片护肝、熊去氧胆酸胶囊护肝。

图2 药物超敏反应综合征恢复期皮肤表现

患儿出院后1个月随访，无发热，无皮疹，一般情况可，复查血常规、血生化和凝血功能完全恢复正常，无新发皮疹。

2 讨论

DIHS又称伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药物反应(drug rash with eosinophilia and systemic syndromes，DRESS)，最早于20世纪50年代被首次报道[2]，是一种具有发热、广泛皮疹、淋巴结肿大、血液改变(嗜酸性粒细胞增多、白细胞增多或非典型淋巴细胞增多)以及多脏器受损(肝、肾、肺、心肌等受累)等特征的综合征。其发病率在普通人群中为1/10 000～1/1 000，但尚无儿童发病率的相关数据，DIHS病死率为10%～20%，累及器官越多则病死率越高[3]。

DIHS为Ⅳ型(迟发型)过敏反应，其在应用致敏药物后的2～6周(平均3周)后发病，延迟性发疹和临床症状双峰现象是本病的两大临床特征[4]。本例患儿自2020年7月16日开始口服苯巴比妥片，8月15日出现皮疹，将近4周。根据现有的RegiSCAR评分系统[1]进行评分，该例患儿可达7分，可确诊为DIHS。

文献检索共有50例儿童DIHS(含苯巴比妥片所致19例)病例，对病例资料进行分析如下[5-13]：(1)一般情况：发病年龄在4个月～13岁；男女比例为25∶25。(2)潜伏期：2 d～3个月。(3)临床表现：①皮疹(如麻疹样红斑型、大疱样皮疹、剥脱性皮疹、红皮病型、粟粒样皮疹、瘀斑、紫癜，分布于颜面部、四肢、全身；伴或不伴瘙痒)；②发热(以中高度发热为主，热峰42.6℃)；③肝脾肿大(最大可达肝肋下5 cm)；④淋巴结肿大(以颈部和腋窝为主)；⑤水肿(颜面部及四肢为主)；⑥黄疸；⑦气促；⑧脑病(出现惊厥、意识改变、语言运动功能障碍)；⑨结膜炎；⑩脱发等。(4)辅助检查：①外周血常规示WBC升高(本例为最高，61.7×109/L)、E升高(本例为最高，6.54×109/L，16.7%)、WBC降低、PLT减少(儿童DIHS的一种罕见并发症)、PLT升高；②ESR加快；③血生化示转氨酶升高(ALT最高4 364 U/L，AST最高1 600 U/L)、尿素氮升高、肌酐升高、血镁低(本例0.4 mmol/L)；④凝血功能异常(APTT 36 s，PT 20.6 s，本例FIB低0.58 g/L)；⑤其他：血清抗HHV-6 IgG抗体升高、HHV-6 DNA阳性、苯巴比妥淋巴细胞转化试验阳性、头颅MRI异常(脑白质弥漫性对称高信号病变，弥漫性皮质萎缩，脑室扩大，脑室周围白质高信号)、脑电图(广泛性痫样放电)。(5)治疗：所有病例均停用致敏药物(含苯巴比妥片)，主要予激素(甲泼尼龙或泼尼松龙)、人免疫球蛋白、血浆置换及对症支持治疗。(6)预后：有3例死亡病例，余均为好转出院。

抗癫痫药(特别是卡马西平、苯妥英钠、拉莫三嗪、苯巴比妥)和别嘌呤醇是DIHS最常见的诱因[15]。本例患儿的可疑药物有苯巴比妥片、青霉素钠、美罗培南、头孢曲松等，抗菌药物因病情好转已停用许久，未见过敏反应的症状，综合分析后考虑引起DIHS的药物是苯巴比妥片。治疗DIHS的关键是早诊断和及时停用致敏药物，应根据DIHS的严重程度进行个体化治疗，视情况予以抗过敏、皮肤护理、激素、人免疫球蛋白等对症支持治疗，必要时血液净化。对于单纯使用糖皮质激素或联合静脉注射人免疫球蛋白控制不佳者，可加用环孢素治疗，可有效缩短糖皮质激素使用时间。如存在HHV-6病毒再激的严重迹象情况下，推荐联合使用全身性糖皮质激素和抗病毒药物(更昔洛韦)和/(或)人免疫球蛋白[4]。本例自口服苯巴比妥片起，将近4周出现皮疹；且逐步减停甲泼尼龙琥珀酸钠2 d后再次出现发热，体温升高时伴全身密集粟粒样皮疹，稍潮红，退热时颜色变暗沉，部分脱皮，考虑与DIHS炎症未完全控制有关，加用泼尼松片口服序贯抗炎。但所有临床症状体征的消失和实验室指标的恢复可能需要数周至数月的时间，平均恢复时间大约为6.4周(0.5～90周)[15]。本例患儿自发生DIHS以来，经25 d治疗后痊愈，复查血常规、血生化和凝血功能完全恢复正常，无新发皮疹。

综上，苯巴比妥致儿童DIHS中发病率低，发病具有滞后性、病情进展快、伴有多脏器损害等特点，且易与原发病特征重叠，误诊率高。因此，临床上遇到使用抗癫痫药物之后出现发热、皮疹和多脏器功能损害的患儿时，应警惕DIHS的可能，尽早识别并及时停用致敏药物，给予激素、免疫球蛋白治疗，必要时予血液净化，是治疗本病和降低病死率的关键。病情控制后慎用相关致敏药物，需长期随访。