轻型缺血性脑卒中进展的危险因素及其预测价值

张喜军，杨娟，张安强，周凌燕

广水市第二人民医院神经内科，湖北广水 432700

轻型缺血性脑卒中(mild ischemic stroke，MIS)是指急性期症状较轻、不足以致残的缺血性脑脑卒中，这类患者临床上以保守治疗为主，较少行溶栓及血管内治疗。但是近期有研究指出部分轻型脑脑卒中患者起病后病情持续进展，遗留严重的神经功能缺损症状[1]。因此，临床医生应该在临床早期快速识别出进展性轻型缺血性脑卒中患者并积极干预以改善预后。中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、血小板与淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)是近年来提出的复合型炎性指标，可以综合反映机体的炎症反应情况，国内外大量研究证实NLR和PLR与缺血性脑脑卒中的结局相关[2-4]。另外，近期研究发现高血糖状态与缺血性脑卒中病情的发展密切相关，高血糖是脑卒中患者病情进展的危险因素[5]。KIM等[6]研究发现血糖控制差与脑卒中进展有明显的相关性，同时指出糖化血红蛋白(HbA1c)≥8%是脑卒中进展的独立预测因子。本研究旨在分析轻型缺血性脑卒中进展的危险因素，探讨NLR、PLR和糖化血红蛋白在轻型缺血性脑卒中进展中的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析广水市第二人民医院2019年1月至2021年6月新发的210例轻型缺血性脑脑卒中患者的临床资料。登记入组患者的基本信息，包括性别、年龄、高血压病史、糖尿病史、高血脂病史、冠心病史、吸烟史、饮酒史、体质指数(body mass index，BMI)、美国国立卫生研究院脑卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评分等。患者入院24 h内完成血常规、糖化血红蛋白的检测，入院72 h内观察有无痫样发作，确定TOAST病因分型。美国国立卫生研究院将脑卒中患者入院1周内NIHSS评分较入院时NIHSS评分增加4分定义为进展性脑卒中，据此分为进展组(25例)和非进展组(185例)。本研究获得广水市第二人民医院伦理委员会批准，所有受试者均自愿参加本研究，患者本人或其指定授权人签署知情同意书。

1.2 相关标准及定义纳入标准：(1)年龄18～80岁；(2)初发的轻型缺血性脑卒中；(3)发病24 h内入院。缺血性脑卒中的诊断标准参照2018年中华医学会神经病学分会制定的诊断标准[7]。轻型脑卒中的定义：基线NIHSS评分每亚项得分都为0～1分，但意识障碍评分必须为0，基线NIHSS评分≤3分[8]。进展性脑卒中的定义：参照美国国立卫生研究院制定的标准，即发生在起病6 h～1周的神经功能损害进行性加重，出现NIHSS评分较入院时增加至少4分的脑卒中[9]。排除标准：(1)短暂性脑缺血发作；(2)出血性脑梗死；(3)蛛网膜下腔出血；(4)既往有脑梗死、脑出血、脑外伤、颅脑手术、癫痫病史；(5)既往有肢体伤残；(6)合并有严重的其他脏器疾病。

1.3 检测方法患者入院24 h内完成血常规、HbA1c的检测。采集静脉血2 mL，EDTA-K2抗凝处理，使用日本西森美康XN-2000血细胞分析仪测定血常规，并计算NLR、PLR。采集静脉血2 mL，放置于2℃冰箱中，以2 000 r/min的速度离心15 min，离心半径13.5 cm，分离出血浆，使用美国BIO-RAD公司D-10糖化血红蛋白分析仪测定HbA1c。

1.4 统计学方法应用SPSS25.0统计软件进行数据统计分析。计数资料采用“例(%)”描述，使用χ2检验。正态分布的计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，不符合正态分布的计量资料采用“M(P25，P75)”描述，使用两个独立样本的秩和检验。将单因素分析中P＜0.05的自变量进一步行进展的多因素Logistic回归分析。采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)评价独立危险因素的敏感度及特异度，计算Youden指数并确定诊断最佳截断值。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床资料比较与非进展组比较，进展性轻型脑卒中组患者入院时的NIHSS评分、NLR、PLR、HbA1c水平较高，组间比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，而年龄、性别、高血压、糖尿病、高血脂、冠心病、吸烟、饮酒、体质指数、痫样发作比例、大动脉粥样硬化型脑卒中比例等基线资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 两组患者的临床资料比较[±s，例(%)，M(P25，P75)]

表1 两组患者的临床资料比较[±s，例(%)，M(P25，P75)]

注：a为t值，b为χ2值，c为Z值。

?

2.2 影响轻型缺血性脑卒中患者进展的因素以发展为进展性脑卒中作为因变量，将入院NIHSS评分、NLR、PLR、HbA1c纳入多因素Logistic回归分析，结果显示，入院时NLR(P=0.000)、PLR(P=0.000)以及HbA1c(P=0.048)均是发展为进展性脑卒中的独立危险因素。入院时NIHSSS评分与脑卒中进展无明显关系(P＞0.05)，见表2。

表2 影响轻型缺血性脑卒中进展的多因素Logistic回归分析

2.3 入院时NLR、HbA1c对轻型缺血性脑卒中患者进展的预测价值入院时NLR水平曲线下的面积为0.731(95%CI：0.635～0.827，P=0.000)，当入院NLR的预测值为2.350时，获得最大Youden指数(0.392)，对应的敏感性为96%，特异性为43.2%，见图1。入院时HbA1c水平曲线下的面积为0.633(95%CI：0.518～0.747，P=0.031)，当入院时HbA1c的预测值为8.8时，获得最大Youden指数0.221，对应的敏感性为28%，特异性为5.9%，见图2。

图1 NLR的ROC曲线图

图2 HbA1c的ROC曲线

3 讨论

李菁晶等[10]对中国国家脑卒中登记入组的患者进行统计分析后发现，15.2%的轻型缺血性脑卒中患者发生了早期神经功能恶化，在对其危险因素进行Logistic回归分析后指出，糖尿病、基线NIHSS评分高、新发脑卒中、急性感染可能是轻型缺血性脑卒中急性期神经功能恶化的预测因素。研究发现15.6%的轻型缺血性脑卒中患者在早期出现了神经功能恶化[11]。本研究入组了210例轻型缺血性脑卒中患者，其中有11.9%的患者为进展性脑卒中，这一数值较其他研究稍低，可能与本研究观察时间长且有部分患者经过临床积极干预后NIHSS评分下降有关。

进展性脑卒中的病因及机制非常复杂，目前公认的观点是炎症反应贯穿了急性缺血性脑卒中的所有病理生理过程。研究显示，血液中的中性粒细胞、淋巴细胞以及血小板均参与了脑卒中患者的炎症反应，脑组织发生缺血缺氧后，血小板最先抵达受损部位，第一时间激活患者的天然免疫反应[12]。随后，中性粒细胞也开始向缺血缺氧的部位迁移、聚集，产生氧自由基、各种酶以及细胞黏附分子，这些物质破坏了细胞外基质，损伤了血管的结构。中性粒细胞还可增强基质金属蛋白酶-9的表达，引起血脑屏障的进一步破坏，临床上出现脑卒中面积扩大、脑水肿加剧、脑出血转化等一系列反应，最终引起肢体瘫痪加重、意识障碍加深等严重的神经功能缺损症状[13-15]。淋巴细胞主要参与机体的细胞免疫功能，是机体免疫应答功能的重要细胞成分，缺血性脑卒中患者的交感神经系统被过度激活，引起交感神经末梢和肾上腺释放儿茶酚胺，以致体液中的儿茶酚胺浓度上升，这些反应可能引起淋巴细胞数目减少，抗炎能力下降，从而增加机体的感染风险[16]。

血常规是临床最为常用的检验项目，但其各项指标容易受到外界环境的影响。中性粒细胞反映机体先天免疫状态，淋巴细胞反映机体获得性免疫状态，两者的比值NLR可以更好地反映机体的免疫状态，NLR升高提示机体炎症反应增强。研究显示，高NLR与急性缺血性脑卒中患者早期的神经功能缺损严重程度、短期的不良预后明显相关，对缺血性脑卒中的复发也有一定的预测价值[17]。杨丹丹等[18]研究发现NLR升高为进展性脑卒中发生的独立危险因素，当NLR为2.980时，预测价值最大。本研究结果提示入院时NLR升高是轻型缺血性脑卒中发展为进展性脑卒中的独立危险因素(P＜0.05)，当NLR的预测值为2.350时，获得最大Youden指数(0.392)，对应的敏感度为96%，特异度为43.2%。该研究结论与其相一致，但NLR值偏低，可能与本研究仅选择轻型脑卒中患者，合并感染者少，整体炎症反应偏低有关。

PLR是一种新的炎症标志物，郎娅淞等[19]研究发现PLR水平升高与急性脑卒中的短期不良预后有明显的相关性，PLR水平升高者遗留的神经功能缺损症状更重。孟新颜等[20]研究发现急性缺血性脑卒中患者中，PLR值升高的患者更容易出现血管壁斑块脱落，血管栓塞，缺血坏死面积扩大，且患者侧枝循环的重建更差，神经功能缺损症状更重，整体预后更差。本研究结果提示入院时PLR升高是轻型缺血性脑卒中发展为进展性脑卒中的独立危险因素(P＜0.05)，这可能与PLR升高导致机体凝血功能亢进、炎症反应加重有关[21]。

国外有研究显示，进展性脑卒中患者的空腹血糖明显高于非进展性脑卒中患者，高血糖患者脑卒中后病情更容易进展，且两者之间明确相关[5]。长期高血糖状态可上调机体的基质金属蛋白酶活性，引起机体氧自由基蓄积及清除障碍，加速动脉粥样硬化的进程，在急性缺血性脑卒中发生时，持续的高血糖状态可进一步加重血-脑屏障的破坏，使血管内皮细胞通透性增加，继发脑出血、脑梗死面积扩大，脑水肿加重，加速神经细胞缺血坏死，导致严重的神经功能障碍[22]。随机血糖容易受到感染、饮食和环境的影响，数值波动较大，而HbA1c可反映过去6～8周的平均血糖水平，数值稳定，可客观地反映患者脑卒中前的血糖控制情况。KIM等[6]通过分析不同患者的磁共振影像后发现脑卒中前血糖控制不佳者的卒中面积较控制良好者大，并且指出HbA1c≥8%是脑卒中进展的独立预测因子。本研究提示HbA1c是轻型缺血性脑卒中发展为进展性脑卒中的独立危险因素(P＜0.05)，与国外研究结论相一致[6]。

综上所述，临床医师可将入院时的NLR、PLR以及HbA1c水平作为预测轻型缺血性脑卒中发展为进展性脑卒中的指标，筛选出高危患者，及早干预，或可改善预后。当然，本研究也有局限性，本研究为单中心研究，样本量较少，后期需要更多的研究来进一步探讨NLR、PLR以及HbA1c在缺血性脑卒中患者中的临床应用价值。