对乙酰氨基酚实验室合成工艺的优化*

李开伶，李冬梅

(大理大学药学院，云南 大理 671000)

对乙酰氨基酚，化学名为N-(4-羟基苯基)乙酰胺，商品名为扑热息痛，为白色结晶或结晶性粉末，在热水和乙醇中易溶，在冷水中略溶。本品具有良好的解热镇痛作用，临床上用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等[1]。近几年对乙酰氨基酚在临床上的应用范围越来越广泛，对乙酰氨基酚可用于治疗早产儿动脉管未闭，且具有很好的疗效和安全性[2]。另外，对乙酰氨基酚还可用作儿童新型冠状病毒肺炎治疗的辅助药物[3]。对乙酰氨基酚有多种合成方法，主要的合成原料有硝基苯、苯酚、对硝基苯酚、氨基苯磺酸、硝基苯和对羟基苯乙酮等[4]。本文以对氨基苯酚和醋酐为原料，参照文献的合成方法[5-6](合成路线见图1所示)，从投料比(摩尔比)、反应温度、反应时间三方面来探究对反应收率的影响，同时考察活性炭的脱色条件，从而对其实验室合成工艺进行改进。

图1 对乙酰氨基酚的合成路线Fig.1 Synthetic route of acetaminophen

1 仪器与试药

DF-101B型恒温磁力搅拌器，巩义市予华仪器有限公司；SFZ-D(III)型循环水式真空泵，巩义市予华仪器有限公司；1290lnfinity II型Agilent高效液相色谱仪；AvanceIII 400 MHz 400 MHz全数字化超导核磁共振谱仪，瑞士BRUKER公司。

实验中所用试剂对氨基苯酚为CP试剂(批号20190221)，国药集团化学试剂有限公司；其他所用试剂醋酐、氯仿、甲醇等均为国产AR试剂。

2 对乙酰氨基酚的合成

2.1 对乙酰氨基酚的合成方法

50 mL圆底烧瓶中加入4 g 对氨基苯酚和11 mL水，开启恒温磁力搅拌器搅拌，加热到50 ℃，通过恒压滴液漏斗缓慢滴入醋酐，滴加完毕升温到80 ℃，恒温反应1 h。反应液冰浴冷却，待晶体完全析出后，抽滤，用冰水洗涤两次[5-6]，抽干得到深褐色晶体。

2.2 对乙酰氨基酚粗品的精制

将合成得到的对乙酰氨基酚粗品移至50 mL圆底烧瓶中[5-6]，加入适量水，水浴加热使其溶解，稍冷后加入活性炭，加热脱色，趁热抽滤，滤液趁热转移至烧杯中，冰浴冷却析晶，抽滤，冰水洗涤，抽紧压干，得到晶体，干燥，计算收率。

3 实验部分

3.1 合成工艺的考察

3.1.1 对氨基苯酚与醋酐投料比对反应收率的影响

按照2.1项下方法，考察对氨基苯酚与醋酐投料比对反应收率的影响，实验结果见表1，结果表明对氨基苯酚与醋酐的最佳投料比为1:1.2。

表1 对氨基苯酚与醋酐投料比对反应收率的影响Table 1 Influence of feeding ratio of p-aminophenol to acetic anhydride on reaction yield

由表1可知，随着对氨基苯酚与醋酐投料比的增加，反应收率也随之增大，当投料比达到1:1.2时，收率最高。但随着投料比继续增加，反应收率反而降低，可能的原因是醋酐过量，会使醋酐和酚羟基反应的机会增加而使得副反应增多[7]。

3.1.2 反应温度对反应收率的影响

对氨基苯酚与醋酐投料比为1:1.2，按照2.1项下的方法，考察反应温度对反应收率的影响，实验结果见表2所示，结果表明最佳反应温度为80 ℃。

表2 反应温度对反应收率的影响Table 2 Influence of reaction temperature on reaction yield

反应温度过低，原料之间反应不完全，同时，反应过程中便有晶体析出，在转移的过程中损失较大，收率降低。而温度过高，副反应也随之增加[7]，从而使得收率下降。

3.1.3 反应时间对反应收率的影响

对氨基苯酚与醋酐的投料比为1:1.2，反应温度为80 ℃，按照2.1项下的方法，考察反应时间对收率的影响，实验结果见表3所示，结果表明反应时间为30 min时，反应已趋于完成，因此，确定反应时间为30 min。

表3 反应时间对反应收率的影响Table 3 Effect of reaction time on reaction yield

3.2 活性炭脱色条件的考察

3.2.1 脱色溶剂对脱色效果的影响

按照3.1项下优选的合成工艺，得到对乙酰氨基酚粗品，然后称取4份干燥对乙酰氨基酚粗品各4.0 g，分别置于50 mL圆底烧瓶中，80 ℃水浴加热，第1、2份粗品中加入适量蒸馏水使其溶解，第3、4份粗品中加入适量乙醇使其溶解，按照2.2项下方法进行活性炭脱色。结果以蒸馏水为脱色溶剂收率较高，且脱色效果较好，而脱色溶剂为乙醇时晶体不易析出，收率较低，因此，选择蒸馏水作为脱色溶剂。

3.2.2 脱色温度对脱色效果的影响

按照2.2项下方法进行脱色，考察温度对脱色效果的影响，实验结果见表4所示，结果表明沸水浴加热脱色效果较好且收率更高。

表4 脱色温度对脱色效果的影响Table 4 Effect of decolorization temperature on decolorization effect

3.2.3 活性炭用量对脱色效果的影响

表5 活性炭的用量对脱色效果的影响Table 5 Effect of amount of activated carbon on decolorization effect

按照2.2项下方法进行脱色，考察活性炭用量对脱色效果的影响，实验结果见表5所示，结果表明活性炭用量为对乙酰氨基酚粗品量的10%脱色效果更好，且活性炭用量对收率无影响。

3.2.4 脱色溶剂用量对脱色效果的影响

按照2.2项下方法进行脱色，考察脱色溶剂(蒸馏水)用量对脱色效果的影响，实验结果见表6所示。其中，蒸馏水为15 mL时，沸水浴中加热对乙酰氨基酚粗品溶解不完全，蒸馏水用量为25 mL时脱色效果最好且收率最高，因此，蒸馏水用量为25 mL。

表6 溶剂的用量对脱色效果的影响Table 6 Influence of the amount of solvent on decolorization effect

3.2.5 脱色时间对脱色效果的影响

按照2.2项下方法进行脱色，考察脱色时间对脱色效果的影响，实验结果见表7所示。结果表明脱色30 min和60 min均能达到较好的脱色效果，且收率没有显著区别，因此从经济节能的角度出发，确定脱色时间为30 min。

表7 脱色时间对脱色效果的影响Table 7 The effect of decolorization time on decolorization effect

3.3 产品的结构表征

根据优选出来的合成工艺及脱色条件制备得到对乙酰氨基酚产品，随机选择其中的两份产品，测定其纯度，纯度均达到了99.50%。核磁共振仪测定产品的氢谱、碳谱，1H-NMR(400 MHz，CD3OD)：δ:7.3(d，2H，Ph-H，H-2，H-6)，6.7(d，2H，Ph-H，H-3，H-5)，2.05(s，3H，-CH3)；13C-NMR(100 MHz，CD3OD)：δ:170.0(羰基碳)，154.0(C-4)，130.3(C-1)，122.0(C-2，C-6)，114.8(C-3,C-5)，22.1(-CH3)，与参考文献报道的数据一致[5]。

4 结 论

本实验优化了对氨基苯酚和醋酐制备对乙酰氨基酚的实验室合成工艺，反应收率可达85.00%，同时，考察了活性炭脱色的条件，脱色后的产品纯度可达99.50%。该方法稳定，重现性好，安全性高，可为高校药物化学合成对乙酰氨基酚提供一个可行的实验方案。通过对合成工艺进行优化，不仅节约了反应物的用量，缩短了反应时间，减少了废弃物的排放，而且也减少了环境污染，符合绿色化学对于高校化学实验中尽量实现节约和效率转化最大化、污染物的排放尽量实现减少或零排放化的理念[8]。