血清ADMA水平、sFlt-1/PlGF比值与子痫前期患者胎盘血流动力学参数的相关性分析

罗 鸿，张晓菊，唐乾坤

(广元市第一人民医院，四川 广元 628000)

子痫前期是妊娠期高血压疾病的类型之一，在我国妊娠人群中的发病率为3.2%～12%[1]。其发病机制暂不十分明确，主要表现为妊娠20周后孕妇血压升高和出现蛋白尿，并可伴有头痛、恶心、呕吐、上腹不适等，严重者可进展为子痫，甚至导致母婴死亡。因此，及早、准确地诊断并预防子痫前期的发生有重要意义。不对称二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)是一种影响血管活性的氨基酸类物质，通过抑制内源性一氧化氮合成酶(nitric oxide synthetase，NOS)影响体内重要的舒血管物质一氧化氮(nitric oxide，NO)的合成，从而使血管收缩、痉挛，导致血压增高，与子痫前期的发病过程有关[2]。胎盘生长因子(placental growth factor，PlGF)主要产生于合体滋养层细胞，能促进胎盘血管螺旋化和血管壁的成熟，并改善血流动力学情况[3]。可溶性血管内皮生长因子受体-1(soluble vascular endothelial growth factor receptor-1，sFlt-1)是由Flt-1胞外域剪接后形成的物质，其特性是与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和PlGF的亲和力较高，结合后使两者丧失活性[4]。sFlt-1的异常升高可导致胎盘血流灌注阻力系数的上升，有研究报道sFlt-1/PlGF的比值对子痫前期具有较高的预测价值[5]。本研究探讨血清ADMA水平联合sFlt-1/PlGF比值对预测子痫前期发生的价值及与胎盘血流动力学参数的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析观察组和对照组孕妇的资料，观察组选择2019年1月至2021年3月期间在广元市第一人民医院确诊为子痫前期的104例患者。纳入标准：①符合子痫前期的诊断标准[6]；②初产或经产妇；③单胎妊娠；④知情研究内容，签署同意书。排除标准：①合并有妊娠期糖尿病、心脏病、免疫性疾病或其他内外科疾病者；②有降压药物治疗史者；③智力障碍或精神病不能配合者。观察组中年龄范围20～39岁，平均年龄(30.51±7.43)岁；孕前平均身体质量指数(body mass index，BMI)为(23.84±4.16)kg/m2；孕期体重增长(11.15±2.41)kg；孕次(1.24±0.42)次；孕周(36.02±2.45)周。对照组选取同期健康产检者90例，年龄范围20～39岁，平均年龄(31.02±8.21)岁；孕前BMI(23.21±3.88)kg/m2；孕期体重增长(10.88±2.83)kg；孕次(1.19±0.51)次；孕周(36.25±2.62)周。两组孕妇的年龄、孕前BMI、孕期体重增长、孕次、孕周等比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 血清ADMA、sFlt-1、PlGF水平的检测

两组孕妇均在早晨采集静脉血标本，离心后取上清血清于-80℃冷藏保存待检测。采用酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)法检测血清ADMA、sFlt-1、PlGF的水平。ADMA的ELISA试剂盒来源于上海江莱生物的产品；sFlt-1、PlGF的试剂盒均来源于美国BIM公司生产，检测步骤按说明书。

1.2.2 胎盘血流动力学参数的检查

两组的孕妇均通过彩色多普勒超声技术检查胎盘床动脉，探头频率3～7 MHz。胎盘床动脉在胎盘根部发出若干分支进人胎盘，经腹选择与脐动脉相对应的一支小动脉进行测量，使取样线尽量与血管平行，检测参数包括搏动指数(pulsatility index，PI)、阻力指数(resistance index，RI)、脐动脉收缩期(systolic，S)血流速度与舒张期(diastolic，D)末期血流速度比值(S/D)、时间平均流速(time averaged velocity，TAV)。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组的血清ADMA、sFlt-1、PlGF水平及sFlt-1/PlGF比值

子痫前期组孕妇血清ADMA、sFlt-1水平均显著高于对照组孕妇(P<0.01)，而血清PlGF水平显著低于对照组孕妇(P<0.01)，见表1。

2.2 两组的胎盘血流动力学参数

子痫前期组孕妇胎盘动脉的PI、RI、S/D比值均显著高于对照组孕妇(P<0.01)，而TAV显著低于对照组孕妇(P<0.01)，见表2。

2.3 血清ADMA、sFlt-1/PlGF比值对子痫前期的诊断效能

血清ADMA水平、sFlt-1/PlGF比值对子痫前期的诊断具有较好的效能，ROC曲线分析显示ADMA诊断子痫前期的AUC为0.937(P<0.001)，截断值为0.78μmol/L(灵敏度为90.4%，特异度为87.8%);sFlt-1/PlGF比值诊断子痫前期的AUC为0.926(P<0.001)，截断值为4.00(灵敏度为84.6%，特异度为86.7%)；联合检测(ADMA+sFlt-1/PlGF)的AUC为0.957(P<0.001),灵敏度为94.2%，特异度为87.9%，见表3和图1。

表1 两组孕妇的血清ADMA、sFlt-1、PlGF水平及sFlt-1/PlGF的比较Table 1 Comparison of serum ADMA，SFlt-1 and PlGF levels and SFlt-1/PlGF ratio of the pregnant women between the two groups

表2 两组孕妇的胎盘血流动力学参数比较Table 2 Comparison of placental hemodynamic parameters of the pregnant women between the two groups

表3 血清ADMA水平、sFlt-1/PlGF比值对子痫前期诊断的预测价值Table 3 Predictive values of serum ADMA level and sFlt-1 /PlGF ratio for diagnosis of preeclampsia

2.4 血清ADMA、sFlt-1/PlGF比值与胎盘血流动力学参数的相关性

Spearman相关性分析结果显示子痫前期患者血清ADMA水平与TAV呈显著负相关(P<0.001)，与PI、RI、S/D比值均呈显著正相关(P<0.001)。子痫前期患者的sFlt-1/PlGF比值与TAV呈显著负相关(P<0.001)，与PI、RI、S/D比值均呈显著正相关(P<0.001)，见表4。

表4 血清ADMA、sFlt-1/PlGF比值与胎盘血流动力学参数的相关性Table 4 Correlations of serum ADMA level and sFlt-1/PlGF ratio with placental hemodynamic parameters

3 讨论

3.1 血清ADMA水平、sFlt-1/PlGF比值在子痫前期患者中的变化及其预测价值

子痫前期是产科的常见疾病，对孕妇及新生儿的健康构成严重威胁，是引起孕妇死亡和新生儿不良结局的重要因素[7]。其发病机制尚不清楚。目前临床上对子痫前期的诊断主要通过非特异性的临床表现，由于患者个体差异性的存在，易导致发现和治疗不及时。ADMA在人体内主要由L-精氨酸残基发生甲基化和水解而形成的产物，其主要作用是抑制NOS的活化并降低 NO的产生，NO的舒血管和内皮保护作用被减弱[8]。越来越多的证据表明PlGF和胎盘分泌的sFlt-1等血管生成因子的失衡可能导致内皮功能障碍，并可能参与子痫前期的发展[9]。因此，本研究探讨ADMA联合sFlt-1/PlGF比值用于预测子痫前期的应用价值及分析其与胎盘血流动力学参数的相关性。

ADMA长期以来一直被认为是心血管疾病的标志物，并且与高血压、肥胖和高甘油三酯血症等心血管危险因素有关[10-11]。在多种心血管疾病中ADMA的浓度水平升高可引起内皮功能障碍，是动脉粥样硬化中血管功能障碍与炎症发生的重要参与者[12]。本研究中子痫前期组的血清ADMA水平明显比对照组更高(P<0.01)，说明ADMA也参与子痫前期的发生和发展，有研究认为在怀孕10 周前子痫前期的患者即出现ADMA 的浓度水平升高，ADMA水平升高可能促进子痫前期的发生，可作为子痫前期的早期预警信号[13]。

sFlt-1具有拮抗VEGF和PlGF的作用，引起血管内皮细胞的功能障碍，破坏血管壁完整性及通透性，导致患者临床表现为高血压、蛋白尿等[14]。本研究结果中子痫前期组的血清sFlt-1水平明显比对照组更高，PlGF水平比对照组更低，sFlt-1/PlGF比值对照组更大(P<0.01)，说明在子痫前期孕妇的血循环中sFlt-1水平明显升高，竞争性结合PlGF，使PlGF的水平降低，sFlt-1/PlGF比值变大，sFlt-1与PlGF的比例失衡可能导致子痫前期的发生与发展[15]。ROC曲线分析显示血清ADMA、sFlt-1/PlGF比值对子痫前期的诊断均具有良好的效能，AUC分别为0.937和0.926，联合检测ADMA和sFlt-1/PlGF比值时对子痫前期的诊断效能最高(AUC为0.957)。

3.2 血清ADMA水平、sFlt-1/PlGF比值与子痫前期患者胎盘血流动力学参数的相关性

子宫胎盘血流供应情况可通过彩色多普勒超声技术反映，子宫动脉及胎盘的血流动力学参数对妊娠期高血压并发子痫前期具有一定的预测价值。本研究结果中子痫前期组的PI、RI、S/D比值明显比对照组更高，TAV明显比对照组更低(P<0.01)，分析可能是子痫前期患者的胎盘床绒毛动脉血管内膜纤维性增厚，管腔狭窄，导致胎盘循环阻力增高，子宫胎盘血流灌注降低。Spearman相关性分析结果显示，子痫前期患者血清ADMA水平、sFlt-1/PlGF比值与TAV呈明显的负相关(P<0.01)，与PI、RI、S/D比值呈显著的正相关(P<0.01)，分析可能是子痫前期的主要特征是胎盘中螺旋动脉重构被破坏，引起流向胎盘的血流受到限制，进而导致子宫胎盘灌注减少。胎盘的血流障碍可能会导致胎儿的生长受限和胎盘分泌多种因子，如促炎细胞因子和抗血管生成因子，扩散进入母体的循环中，使内皮细胞功能障碍，最终可能导致母体的血流动力学中断的发生[16]。

综上所述，子痫前期的患者血清ADMA水平与sFlt-1/PlGF比值明显升高，联合检测两者对子痫前期患者有较高的预测价值，并与胎盘血流灌注降低显著相关。