不同剂量重组人促红细胞生成素治疗早产儿脑损伤的效果分析

王欣萍，刘登基，付中秋

(1.哈尔滨医科大学附属第一医院新生儿科，黑龙江 哈尔滨 150001；2.山东省德州海联脑科医院神经外科，山东 德州 253000)

早产儿脑损伤是指由于产前、产时和/或出生后的各种病理因素导致的早产儿不同程度的脑缺血和/或出血性损害，可在临床上出现脑损伤的相应症状或体征，严重者可导致远期神经系统后遗症甚至死亡。出生胎龄越小，早产儿发生脑损伤的风险越高[1]。早产儿脑损伤的发生与多种因素有关，如胎儿宫内窘迫、缺氧缺血性脑病、产程延长、绒毛膜羊膜炎、胎膜早破等。不同因素引发的脑损伤程度不同，常见缺血性或出血性脑损伤，缺血性脑损伤会损害脑白质，出血性脑损伤会导致脑室周围出血。既往早产儿脑损伤的治疗主要是对症治疗，近年有研究发现促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)用于早产儿脑损伤的防治有较好的效果[2]，认为重组人促红细胞生成素(recombinant human erythropoietin，rHu-EPO)可修复脑损伤细胞，具有较强的神经保护作用[3-4]。动物模型也已经证实EPO是一种抗凋亡、抗炎、抗氧化、抗外源性毒性、神经遗传、促红细胞生成、血管生成和神经营养剂，可用于早产儿脑损伤的防治[5]。但是治疗早产儿脑损伤适宜的rHu-EPO剂量目前仍存在争议，有研究认为rHu-EPO剂量为500IU/kg及以上时，EPO能更明显地改善神经发育结果[6]；也有基于对EPO药代动力学的研究认为，rHu-EPO剂量为1 000IU/kg可以达到神经保护效果，且安全性较高，故选择1 000 IU/kg作为试验剂量[7]。本研究用 500IU/kg、1 000IU/kg两个不同剂量的rHu-EPO治疗早产儿脑损伤，并比较不同剂量的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2019年1月至2020年1月在哈尔滨医科大学附属第一医院新生儿科住院接受治疗的62例早产脑损伤患儿病例。病例纳入标准：①胎龄28～32周，胎儿体重1.8～4.0kg；②符合《早产儿脑损伤诊断与防治专家共识》的诊断标准[8]；③出生前均存在宫内窘迫史，出生后1min Apgar评分<8分，胎心监护可见明显的极限心率指标，但并未发现合并变异性降低、变异性减速；④患儿出生后，送往新生儿科。排除标准：①伴有神经管畸形、其他先天性疾病等；②危重症患儿；③ABO血型不合；④患有遗传性疾病、代谢性疾病者；⑤母亲怀孕期间患有甲状腺功能异常、风湿免疫性疾病者；⑥红细胞增加；⑦住院24d以上。选取同一时期在我院出生的30例正常新生儿作为对照组。3组新生儿监护人均已知晓此研究，并已签署知情同意书。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法

将62例早产脑损伤患儿根据治疗使用的rHu-EPO剂量分为2组，分别是低剂量组、高剂量组，每组各31例。低剂量组与高剂量组均选择皮下注射方案，低剂量组rHu-EPO(商品名为益比奥，规格为4 000IU/支)的注射量为500IU/kg/次，高剂量组rHu-EPO的注射量为1 000IU/kg/次，两组均每周实施3次治疗，持续治疗3周。治疗期间，两组其他治疗均相同。对照组不采取任何治疗措施，仅检测相应的观察指标。

比较治疗前后1周、3周患儿神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、钙结合蛋白B(S100B)的浓度；比较患儿出生1周、矫正胎龄40周的新生儿行为神经测定(neonatal behavioral neurological assessment,NBNA)评分；比较患儿出生3天、出生3周后头颅B超检查，对比脑损伤变化。治疗终止指标：患儿出现过敏反应、生命体征不平稳、红细胞增多、内环境紊乱，监护人中途退出。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料对比

3组新生儿性别、分娩方式、1min Apgar评分与5min Apgar评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。3组出生胎龄、体重、住院时间比较差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1；其中低剂量组与高剂量组的出生胎龄、体重、住院时间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.2 3组NSE、S100B、NBNA评分比较

治疗3周后，3组NSE、S100B水平差异均有统计学意义(P<0.05)。低剂量组治疗1周的S100B水平明显低于治疗前，低剂量组和高剂量组治疗3周的NSE、S100B水平均明显低于治疗前和对照组，低剂量组治疗3周的NSE、S100B水平低于高剂量组，上述差异均有统计学意义(P<0.05)。3组在出生1周、矫正胎龄40周的NBNA评分差异均有统计学意义(P<0.05)，低剂量组矫正胎龄40周的NBNA评分高于对照组及高剂量组(P<0.05)，见表2。

表1 3组新生儿一般资料对比Table 1 Comparison of general data between the three

表2 3组NSE、S100B、NBNA评分比较Table 2 NSE,S100B and NBNA scores were compared between the three

2.3 头颅B超结果比较

头颅B超结果显示，低剂量组与高剂量组均无缺血；出生3天，低剂量组脑出血患儿占比为61.29%，高剂量组为58.06%；治疗3周后，低剂量组出血患儿占比降至29.03%，高剂量组降至9.68%，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 3组头颅B超检查结果比较[n(%)]Table 3 Comparison of cranial B ultrasound between the three groups[n(%)]

2.4 治疗3周其他指标比较

治疗3周后，除尿素氮(Urea)外，低剂量组、高剂量组的血小板(platelets,PLT)、血红蛋白(Hb)、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、肌酐(Cr)均较治疗前明显改善，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 低剂量组与高剂量组治疗3周其他指标比较Table 4 Comparison of other indicators for 3 weeks of treatment between low dose and high dose

3 讨论

3.1 早产儿脑损伤的病因及治疗

早产儿脑损伤的发病原因与感染、缺氧、缺血等有密切的关系，部分患儿的发病与先天脑血管异常有关。早产儿由于脑组织解剖结构发育不完善，较足月儿更容易发生脑损伤。脑损伤有较高的致残率，一旦致残，对患儿及家庭都将造成沉重的负担。早产儿脑损伤最常见的是轻度的神经发育障碍和脑性瘫痪，进而影响患儿的神经发育、认知及行为状况，严重降低患儿的生活质量。脑损伤的诊断多借助于影像学检查、临床表现和围生期高危因素，临床治疗多局限于脑细胞微环境的改善上，当前并未发现有效的治疗手段。EPO与rHu-EPO的氨基酸序列比较相同，均具有抗炎及抗氧化的作用，在神经促进方面，作用显著，有研究发现其能够有效改善脑损伤[9]。临床上，rHu-EPO主要应用于早产儿贫血的治疗，可促进Hb的合成，加速红细胞的成熟，进而降低贫血程度，所以治疗期间，需要注意早产儿Hb指标的监测，警惕可能会出现红细胞增多、血液黏滞的情况。本研究中，高剂量与低剂量组患儿使用rHu-EPO治疗3周后，Hb指标相比治疗前均有所降低，导致这一现象的原因可能是存在医源性失血或出生之后生理性红细胞破坏。rHu-EPO用于早产儿脑损伤治疗的安全剂量，目前尚无统一标准或定论，故本研究使用500IU/kg、1 000IU/kg两个不同剂量进行治疗，并观察其治疗效果及差异。

3.2 rhu-EPO治疗早产儿脑损伤对NSE、S100B指标的影响

神经元内有NSE存在，神经胶质细胞内可见S100B，脑损伤引起外周血中NSE、S100B水平增高，进而对中枢神经产生影响。EPO可通过与细胞表面特异性受体结合，通过血脑屏障，从而保护神经元，可能与阻断神经元凋亡、减轻脑组织炎症反应、阻止脑内一氧化氮生成等有关[10]。本研究结果显示，治疗3周后，低剂量组和高剂量组患儿的NSE、S100B水平均明显低于治疗前，也低于对照组；而且低剂量组治疗3周的NSE、S100B水平均低于高剂量组(P<0.05)。NBNA评分比较也显示，低剂量组矫正胎龄40周的NBNA评分高于对照组及高剂量组(P<0.05)，说明新生儿体内的标志物指标明显降低，考虑与新生儿神经系统修复有密切的关系，对神经元、角质细胞损伤的判断，需要考虑NSE 及S100B指标的变化。由此可见，低剂量与高剂量rHu-EPO治疗早产儿脑损伤都取得了较好的效果，长期使用低剂量rHu-EPO效果更优于高剂量组，这与相应的文献结果相似[11]。目前高剂量rHu-EPO用于早产儿脑损伤治疗的安全性尚未可知，此前有研究显示，rHu-EPO治疗早产儿脑损伤增加了早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)的发生率[12]，本研究使用两种不同剂量均未见治疗引起的高血压及ROP，也未发现红细胞增加或血液黏滞的问题。但是对于安全性的验证尚需大量病例进一步研究证实，考虑到安全性，建议临床上使用小剂量长期治疗。

3.3 rHu-EPO治疗脑损伤可减轻出血

头颅B超显示，两组均有出血病例，无缺血病例。治疗3周后，低剂量组脑出血患儿占比由61.29%降至29.03%，高剂量组由58.06%降至9.68%，差异均有统计学意义(P<0.05)。可见，就轻度出血而言，rHu-EPO治疗即可加速神经修复，能够将损伤范围减小。有研究认为缺血性损伤、缺氧性损伤，在rHu-EPO药物治疗使用之后，可促进血管重建作用的发挥，能够加速损伤区域血管再生、促进区域神经细胞的再生，以此改善影像学结果[12]，与本研究结果一致。本研究纳入的出血病例均为轻度出血，对于出血范围大的中重度出血，尚需进一步纳入病例进行研究。

3.4 小结

本研究选取500IU/kg、1 000U/kg剂量治疗早产儿脑损伤，能够提升患儿神经行为学评分，促进患儿神经系统功能的改善。使用小剂量(500IU/kg)rHu-EPO治疗3周更好地降低了患儿的NSE、S100B水平，改善了患儿的神经行为发育。鉴于安全性考虑，建议临床上采用长期小剂量(500IU/kg)的方案治疗早产儿脑损伤。大剂量(≥1 000IU/kg)rHu-EPO的治疗效果和安全性尚有待于大样本长时间的研究来进一步证实。