晚期非小细胞肺癌抗血管生成治疗联合免疫检查点抑制剂的研究进展

2022-09-15董琳刘欣综述鲁海玲审校

实用肿瘤学杂志 2022年4期

董琳刘欣综述鲁海玲，2 审校

近年来，免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)显著地改善了转移性或局部晚期非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的生存[1]。然而，大部分患者要么起初就对ICIs没有反应(原发性耐药)，要么在ICIs治疗一段时间后复发(获得性耐药)[2]。越来越多的证据表明肿瘤血管生成在免疫抑制中起主要作用，可导致肿瘤患者对ICIs的原发性和获得性耐药[3]。合适剂量的抗血管生成治疗可使肿瘤血管正常化，正常化的肿瘤血管可增加免疫效应细胞的浸润，从而增强ICIs疗效[4]。这使得研究人员开始评估抗血管生成药物联合ICIs治疗晚期NSCLC的潜在协同作用[5]。

1 抗血管生成治疗联合ICIs的理论基础

1.1 肿瘤血管生成对肿瘤免疫微环境的抑制作用

血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)家族包括VEGF A-F和胎盘生长因子(Placental growth factor，PIGF)，通过与血管内皮生长因子受体(Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)1-3和Neuropilin结合，在不同水平上对肿瘤血管生成和免疫抑制发挥关键作用[6]。树突状细胞(Dendritic cells，DCs)在T细胞的启动和激活中发挥核心作用。然而，VEGF可以抑制DCs的分化、成熟和抗原提呈作用[7]。不仅如此，VEGF还可通过抑制祖细胞向CD8+T细胞分化、降低CD8+T细胞的增殖和细胞毒作用、增加CD8+T细胞的衰竭来驱动对效应T细胞的抑制作用，并促使肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associated macrophages，TAMs)向M2型极化，募集免疫抑制细胞(如Tregs、MDSCs和M2样TAMs等)而发挥免疫抑制作用[8]。而且，VEGF可以减少肿瘤血管内皮上黏附分子的表达，降低免疫细胞黏附并穿过血管壁的能力，从而阻止免疫细胞进入肿瘤发挥作用[9]。另外，PIGF和血管生成素2(Ang-2)也可促使TAMs向M2型极化并招募M2样TAMs进入肿瘤，对肿瘤免疫产生负面影响[10](图1)。

图1 肿瘤血管生成诱导免疫抑制性肿瘤微环境的形成

1.2 肿瘤免疫微环境对肿瘤血管生成的促进作用

尽管T细胞不直接分泌VEGF，但T细胞与DCs相互作用期间可将Neuropilin-1从DCs转移到T细胞上，转移的Neuropilin-1可以有效地结合DCs分泌的VEGF以促进肿瘤血管生成。而且，DCs和M2样TAMs可通过分泌促血管生成因子VEGF来促进血管生成[11]。

2 抗血管生成药物联合ICIs的临床研究

2.1 阿特珠单抗(抗PD-L1)联合贝伐单抗(抗VEGF)

IMpower150(NCT02366143)[12]是一项多中心、随机、开放的Ⅲ期临床试验。1 202例既往未接受化疗的晚期非鳞NSCLC患者被随机分配(1∶1∶1)接受阿特珠单抗(Atezolizumab)联合卡铂(Carboplatin)和紫杉醇(Paclitaxel)(ACP，n=402)、贝伐单抗(Bevacizumab)联合卡铂和紫杉醇(BCP，n=400)或阿特珠单抗加BCP(ABCP，n=400)治疗，每3周一次，持续4或6个周期，然后用阿特珠单抗、贝伐单抗或两者联合进行维持治疗。主要终点为无进展生存期(Progression-free survival，PFS)和总生存期(Overall survival，OS)。结果显示，ABCP组的PFS、OS和客观缓解率(Objective response rate，ORR)显著优于BCP组(中位PFS：8.3个月vs.6.8个月，P<0.001；中位OS：19.2个月vs.14.7个月，P<0.001；ORR：63.5%，95%CI：58.2%～68.5%vs.48.0%，95%CI：42.5%～53.6%)，而不良事件(Adverse events，AEs)发生率却相当。所有亚组，如不同的PD-L1表达水平、不同的效应T细胞水平、表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor，EGFR)突变阳性、肝转移的晚期非鳞NSCLC患者，ABCP组均有不同程度的生存获益，且安全风险与之前报道的单药治疗一致[13]。

IMPower150结果提示VEGF抑制剂、ICIs和铂基化疗的联合治疗对癌基因驱动型的NSCLC是有效的。因此，Lam等[14]在EGFR突变的NSCLC患者中进行了一项单臂Ⅱ期临床试验研究，这些患者使用至少一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors，TKIs)治疗后发生疾病进展。纳入研究的40例NSCLC患者每3周接受一次阿特珠单抗(1 200 mg)、贝伐单抗(7.5 mg/kg)、培美曲塞(500 mg/m2)和卡铂(AUC=5)联合治疗，直到疾病进展。其中，PD-L1表达水平<1%的患者占52.5%。结果显示联合治疗组的ORR为62.5%，中位PFS为9.4个月(95%CI：7.6个月～12.1个月)，1年总生存率为72.5%(95%CI：56%～83%)。≥3级治疗相关的AEs发生率为37.5%，免疫相关AEs发生率为32.5%。结果与基于紫杉醇的IMPower150方案相当，而毒性得到了改善。

2.2 纳武单抗(抗PD-1)联合贝伐单抗

ONO-4538-52/TASUKI-52是一项随机、双盲的Ⅲ期临床试验研究，评估了纳武单抗联合贝伐单抗和细胞毒性化疗作为非鳞状NSCLC的一线治疗方案[15]。该研究纳入了550例初治且没有EGFR、ALK或ROS1突变的ⅢB/Ⅳ期或复发性非鳞状NSCLC患者，患者被随机分配(1∶1)每3周接受一次纳武单抗或安慰剂联合卡铂、紫杉醇和贝伐单抗治疗，共6个周期，随后应用纳武单抗/安慰剂联合贝伐单抗治疗。主要终点为PFS。结果显示，纳武单抗组的中位PFS显著长于安慰剂组(12.1个月vs.8.1个月)，且在所有PD-L1表达水平的患者(PD-L1阳性和阴性的患者)中均观察到PFS受益。纳武单抗组和安慰剂组的ORR分别为61.5%和50.5%。此外，两组中≥3级治疗相关的AEs发生率相当。ONO-4538-52方案可以被认为是初治晚期非鳞状NSCLC患者的一种可行的新治疗策略。

Checkmate 012(NCT01454102)[16]是一项Ⅰ期临床试验研究，评估了纳武单抗联合贝伐单抗和单用纳武单抗作为初始铂类化疗后的NSCLC患者后续治疗的临床效果。该研究将完成超过4个周期的一线铂类化疗(±贝伐单抗)后42天内未进展的晚期NSCLC患者随机分配接受纳武单抗(5 mg/kg，3周/次)联合贝伐单抗(15 mg/kg，3周/次)治疗组或单用纳武单抗(3 mg/kg，2周/次)治疗组，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。值得注意的是，联合治疗组仅包括12例非鳞状NSCLC患者，而单药治疗组包括8例鳞状和13例非鳞状NSCLC患者，这对于正确的数据解释很重要。结果显示，联合治疗组的中位PFS优于单药治疗组[37.1周(非鳞癌)vs.21.4周(非鳞癌)/16周(鳞癌)]。然而，两个治疗组的中位OS均未达到，ORR也相似(8%vs.10%)。此外，在联合治疗组中观察到的严重AEs(≥3级)的发生率较低，总体安全性可控。

在一项评估纳武单抗联合不同化疗方案在晚期非鳞状NSCLC患者中的安全性和耐受性的单中心Ⅰb期临床试验研究中[17]，队列C(n=6)每3周的第1天接受纳武单抗(10 mg/kg)+紫杉醇(200 mg/m2)+卡铂(AUC=6)+贝伐单抗(15 mg/kg)至6个周期，随后每3周第1天接受纳武单抗(10 mg/kg)+贝伐单抗(15 mg/kg)。结果显示，6例患者均获得部分缓解，但中位PFS未达到。未观察到剂量限制毒性、治疗相关死亡和≥3级的非血液学AEs。血液学AEs(≥3级)发生率为100%。虽然该研究的样本量被认为可以合理评估联合治疗的安全性和耐受性，但不足以评估临床疗效。

2.3 派姆单抗(抗PD-1)联合贝伐单抗

KEYNOTE-021(NCT02039674)[18]是一项多队列的Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究。74例初治且无EGFR/ALK突变的晚期NSCLC患者随机分配(1∶1∶1)接受派姆单抗(2或10 mg/kg)+卡铂(AUC=6)+紫杉醇(200 mg/m2)(队列A，任何组织学NSCLC)；派姆单抗(2或10 mg/kg)+卡铂(AUC=6)+紫杉醇(200 mg/m2)+贝伐单抗(15 mg/kg)(队列B，非鳞状NSCLC)；派姆单抗(2或10 mg/kg)+卡铂(AUC=5)+培美曲塞(500 mg/m2)(队列C，非鳞状NSCLC)治疗每3周1次，持续4个周期。随后队列A维持派姆单抗、队列B维持派姆单抗加贝伐单抗或队列C维持派姆单抗加培美曲塞治疗。队列A-C在任一派姆单抗剂量下均未发生剂量限制性毒性；与治疗相关的3/4级AEs发生率相当，分别为40%、42%和46%；ORR分别为48%、56%和75%。虽然队列B(派姆单抗/卡铂/紫杉醇/贝伐单抗)似乎没有产生令人鼓舞的抗肿瘤活性，但总体安全性与队列A和C相当。

2.4 派姆单抗联合雷莫芦单抗(抗VEGFR-2)

JVDF(NCT02443324)[19]是一项多队列、非随机、开放的Ⅰa/b期临床试验研究，评估派姆单抗联合雷莫芦单抗在治疗包括晚期NSCLC在内的各种实体肿瘤中的临床益处及安全性。27例晚期NSCLC患者每3周接受一次派姆单抗(200 mg，第1天)和雷莫卢单抗(10 mg/kg，第1天)，直到疾病进展或满足其他停药标准。主要终点是派姆单抗联合雷莫芦单抗的安全性和耐受性。结果显示，患者普遍耐受性良好，AEs多为1～2级，最常见的与治疗相关的严重AEs(≥3级)是疲劳和心肌梗塞(7%)。此外，治疗人群的疾病控制率(Disease control rate，DCR)为85%，ORR为30%，且反应发生在组织学亚型(鳞状、非鳞状)和所有PD-L1组(阳性、阴性)中。中位治疗时间为6.8个月或更长，未达到中位PFS。数量太少和随访时间短等原因可能限制了对这种组合治疗有效性的推断。

该团队还扩大了一项Ⅰa/b期临床试验研究，报道了派姆单抗联合雷莫芦单抗治疗PD-L1阳性的NSCLC数据[20]。26例NSCLC患者每21天接受派姆单抗(200 mg，第1天)和雷莫卢单抗(10 mg/kg，第1天)，最多35个周期。结果显示，84.6%的患者发生了治疗相关AEs，其中≥3级的治疗相关AEs发生率为42.3%，最常见的是高血压。治疗人群的DCR为84.6%，总体ORR为42.3%，PD-L1高水平和低水平患者的ORR分别为56.3%和22.2%。

目前，还有NCT03527108和NCT03689855两种联合方案的研究正在进行中，前者为纳武单抗联合雷莫芦单抗治疗复发性、晚期、转移性NSCLC患者的Ⅱ期临床试验研究，后者为阿特珠单抗联合雷莫芦单抗用于先前接受过ICIs治疗的晚期NSCLC患者的一项单臂Ⅱ期临床试验研究。

2.5 ICIs联合多靶点小分子TKIs

多靶点小分子TKIs可以靶向VEGFR、成纤维生长因子受体、血小板源性生长因子受体等肿瘤血管生成中的多个激酶区[21]，在与ICIs联合治疗领域取得了初步成果，代表药有阿帕替尼、仑伐替尼和安罗替尼等。卡瑞利珠单抗(抗PD-1)联合阿帕替尼[22-24]、派姆单抗联合仑伐替尼[25-26]和信迪利单抗(抗PD-1)联合安罗替尼[27]等临床研究数据在ICIs联合抗血管生成作为NSCLC的治疗策略上已经取得了令人鼓舞的结果。目前，Clinical Trail网站(https：//www.clinicaltrials.gov)上仍有大量探讨ICIs联合抗血管生成治疗作为NSCLC治疗策略的疗效及安全性的临床研究正在进行。