一例原发性后纵隔小细胞神经内分泌肿瘤分析

李 亚，邱世香，陈 超，钟立明

1.川北医学院医学影像学院，四川 南充 637000；2.南充市中心医院（川北医学院第二临床医学院脑功能康复与成像研究所），四川 南充 637000；3.南充市中心医院（川北医学院第二临床医学院介入放射科），四川 南充 637000

原发性纵隔神经内分泌癌是一种罕见的以小细胞为主的恶性肿瘤。坏死性小肠结肠炎（NEC）的最常见部位是胃肠道，其次是泌尿生殖道及肺［1-3］，而对于发生在纵隔的NEC 极为少见，且目前对NEC 的文献报道主要位于前中纵隔，而对位于后纵隔的小细胞神经内分泌癌则更加罕见。本研究收集南充市中心医院1 例位于后纵隔原发性小细胞神经内分泌癌，回顾性分析其CT 表现、临床及病理特征，并对相关文献进行回顾分析，以提高对该病的认识及诊断。

1 一般资料

1.1 病史及实验室检查

患者，男，61 岁，入院前无明显原因出现咳嗽咳痰、胸痛胸闷、痰中带血。正电子发射断层（PET-CT）扫描及实验室检查未见异常。肿瘤标志物检查非小细胞肺癌相关抗原（CYFRA21-1）在正常范围内，神经元特异性烯醇化酶（NSE）33.28 ng/mL增高。

1.2 CT影像检查

胸部增强扫描显示：双肺实质未见确切病灶，后纵隔胸主动脉旁可见一软组织肿块影，从左后纵隔延伸至左侧肺底，紧挨着横隔，可见腹主动脉包绕其中，邻近支气管受压变窄，左侧胸膜可见多个结节样突起，邻近血管未见明显破坏征象，如图1。

图1 纵隔SNEC影像学表现

1.3 病理及免疫组织化学检查

患者转入介入科行穿刺活检，以明确诊断。该患者于入院后第5 d 行穿刺活检，穿刺部位位于后纵隔胸主动脉旁（如图2）。肺穿刺组织镜下见弥漫分布的核深染之细胞、大小较一致，胞浆稀少（如图3）。肿瘤细胞可表达神经内分泌标志物，但该标志物的类型和表达程度因不同肿瘤而异，免疫组织化学染色结果显示：角蛋白PCK 阳性、肺泡上皮细胞TTF-1 阳性、嗜铬粒蛋白A（CgA）阴性、突触素（Syn）阳性、CD56 阳性、CD3 阴性、CD20 阴性、细胞核增殖指数Ki-67（阳性细胞，约90%），如图4。病理检查结果支持小细胞神经内分泌癌。

图2 穿刺部位

图3 HE染色（×400），弥漫分布的核深染之细胞、大小较一致，胞浆稀少

图4 免疫组织化学分析分别示PCK、TTF-1、Syn、CD56 及Ki-67 呈阳性

1.4 治疗

由于该患者左侧胸膜多发转移灶，无法考虑手术治疗，临床介入科医生采用支气管动脉造影+动脉注射化疗药物，经导管注入洛铂30 mg、依托泊苷200 g、表柔吡星40 mg 灌注化疗。期间予以抗肿瘤、免疫等支持治疗，恢复出院，一月后患者复查，在CT 引导下植入放射性粒子碘125 粒子93 粒（总活度69.75 mci），同时予以营养补液、抗肿瘤、免疫、胸腔引流等对症处理，此次患者拒绝化疗，且CT较前未见明显变化。

2 讨论

2.1 纵隔小细胞神经内分泌癌概述

原发性纵隔神经内分泌癌是一种罕见的以小细胞为主的恶性肿瘤，它是一组具有不同形态和生物学表现的异质性肿瘤，一般进展缓慢，并且分化良好的低度恶性肿瘤，但高级别肿瘤却可在首发时即已发生远处转移，或确诊后短期就会进一步进展，其一般预后较差。纵隔神经内分泌癌可能涉及身体的多个器官系统，比如纵隔、胃肠道、肝脏、泌尿生殖道等部位，其最常见部位是胃肠道，其次是泌尿生殖道及肺［1-3］，目前，大多数研究认为发病原因可能与遗传因素有关［4］，尽管大多数神经内分泌肿瘤是散发性肿瘤，但是，由于诊断方法的进步，美国的NEC发病率有所上升，从1973 年的1.52 例/10 万人上升到2012 年的7.41 例/10 万人［5］。尽管在过去的十年研究及探索中，研究者在NEC领域取得了进步，NEC患者有机会获得早期和准确的诊断，并且能通过临床方法来改善预后和最大限度地提高生活质量，目前研究者对NEC诊断和治疗有较好的进展。NEC 的诊断检查目前包括激素测试、影像检查和病理学检查，其确诊的诊断金标准还是要依据免疫组化及病理学检查，对于有激素产生相关症状的患者，应要求进行生化相关的检查，以调查相应的综合征。例如，对于类癌综合征（血清素分泌过多），应在24 h尿样中进行5—羟基吲哚乙酸试验［6］，有症状和无症状病例选择的诊断生物标志物是CgA，CgA 对该病的诊断具有特异性，它也是患者随访的重要生物标志物，但是也有研究显示，这种诊断标志物在高级别肿瘤中表达为阴性［7］。

目前应用于NEC 诊断方面的影像学检查方法包括CT、磁共振成像（MRI）和核医学检查，特别是用18F-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）。CT 和MRI 主要用于疾病的定位和分期，确定原发病灶的范围以及与周围组织的关系，并确定是否有任何转移。有研究显示CT 在肝脏、胰腺等神经肿瘤的诊断与分期中具有重要作用，尤其对于局部侵犯等方面的判定［8］作用更为显著，在大多数情况下，无论其位置如何，该肿瘤都是血供比较丰富的。因此在扫描过程中，动脉期非常关键，在肿瘤的鉴别诊断具有重要意义，在MRI 扫描中T1 加权序列上成低信号、T2 加权序列上呈高信号，扩散加权成像（DWI）对诊断该病也有重要意义，肿瘤表现为明显扩散受限。特别是对于肝脏的神经内分泌癌应用比较多，使用DWI技术结合肝胆特异性对比剂显像，提高了MRI检测肝转移的敏感性，包括来自神经内分泌癌的肝转［9-10］。 而18F-FDG 正电子发射断层扫描，更具体地说，是基于生长抑素受体（SSTR）的断层扫描在神经内分泌肿瘤中具有重要价值。有研究显示［11］PET-CT扫描能识别84%的原发肿瘤，沈华等［12］使用Al18F-NOTA-FAPI-04 用于神经内分泌肿瘤的补充性显像剂，对于SSTR 不表达或者低表达的NEC 诊断与评估具有一定的指导价值。目前，神经内分泌肿瘤的主要治疗手段包括手术、化疗及介入手术等，在肝脏、胃肠道内的神经内分泌癌首选的方法是手术切除，而对于周围组织侵犯大，与周围组织粘连，不易手术时，介入以及化疗作为首选的方法。

纵隔神经内分泌肿瘤在神经内分泌肿瘤中是一种相对罕见的肿瘤。肺神经内分泌肿瘤是最广泛的变异，其次是纵隔神经内分泌肿瘤，它是胸腺和前上纵隔的原发肿瘤，它作为一种罕见肿瘤，因其缺乏特异的临床症状，目前尚无特异性的确诊方法，且目前对NEC的文献报道主要位于前中纵隔，而对位于后纵隔的小细胞神经内分泌癌则更加罕见。并且它与胃肠胰系统和肺产生的神经内分泌癌不同，纵隔产生的神经内分泌癌通常表现出侵袭性生物学行为，约80%的病例为恶性，且纵隔肿瘤在男性患者中占优势，据调查，男女比例约为3∶1［13］，世界卫生组织基于有丝分裂计数和坏死的存在，将这些肿瘤分为低分化癌（典型类癌）、中分化癌（非典型类癌）和高分化癌（大细胞和小细胞神经内分泌癌）［14-15］。很大一部分纵隔神经内分泌癌细胞能够释放生物活性胺和肽，并与内分泌疾病有关，最常见的是异位产生促肾上腺皮质激素引起的库欣综合征。其他包括生长激素释放激素分泌过多引起的肢端肥大症和甲状旁腺激素相关肽分泌过多引起的肥大性骨关节病［16］。原发纵隔小细胞神经内分泌癌是一种少见的肿瘤，其组织来源尚不清楚，目前多数观点认为大多数位于前中纵隔神经内分泌肿瘤来源于胸腺，少数起源于纵隔内异位神经内分泌组织，而对于后纵隔的神经内分泌癌，则认为是起源于后纵隔畸胎瘤［4-6］，但目前还没有确切的证据证明，仍需进一步研究纵隔神经内分泌癌的组织来源。

2.2 临床特征

目前主要报道人群集中在男性［17-20］，本病例也是男性患者，可以推测该病主要好发于男性患者，但目前文献记载较少，尚不能做出肯定结论，仍需要更多病例数据支撑。其临床表现缺乏特异性，主要表现为胸痛、呼吸困难及颌面部水肿等［8］，原因主要为肿瘤组织对纵隔内血管、气管、神经的压迫。

2.3 影像特征及鉴别诊断

纵隔NEC在影像上表现多样［21-22］，目前报道较多位于前中纵隔，仅2 例位于前中后纵隔。本病例仅位于后纵隔，其影像学表现缺乏特异性，结合极少数文献及本病例，后纵隔影像学表现为纵隔内软组织肿块，早期易发生转移，常侵犯邻近胸膜、肺等组织，肿块对血管呈环形包绕，或者对血管、气管压迫，但对邻近血管、气管及骨组织破坏力不强。在影像上难与以下几种疾病鉴别。（1）纵隔淋巴瘤：多发结节融合成团，常位于前中纵隔，胸膜及纵隔受侵少见，病灶周围及全身其他部位常有肿大淋巴结，本文病例无其他区域淋巴结肿大，仅肿块周围含有增大淋巴结。（2）胸膜恶性间皮瘤：胸膜间皮瘤多有石棉接触史，对于良性常为结节样增厚，恶性常为弥散性、环形增厚，且伴有大量胸腔积液［23］，本文病例含有少量胸腔积液，胸膜呈结节样增厚，诊断医师首先考虑恶性胸膜间皮瘤。（3）胸腺癌：位于前中纵隔，边界不清，可伴有囊变坏死，部分伴有钙化［13］，本文病例位于后纵隔，首先排除胸腺癌。（4）恶性生殖源性肿瘤：常见于青少年男性，侵袭性生长，对于畸胎瘤，病灶内可见脂肪组织及钙化，较易鉴别［24-26］，而对于精原细胞瘤，易发生远处转移，影像上较难鉴别，但本文患者年龄较大，影像诊断中也排除了该疾病。

2.4 免疫组织化学染色

小细胞神经内分泌癌能够表达多种神经内分泌标志物，包括NSE、CgA、Syn、CD56、CK5/6 等，在肿瘤诊断具有很大作用。其中CgA 对该病的诊断具有特异性，Syn 是该类肿瘤的一种广谱标记物［27-29］，Ki-67 蛋白是细胞增殖标记物，在肺小细胞神经内分泌癌表达率较高［30］。诊断小细胞神经内分泌癌至少需要一种标志物在免疫组织化学中呈阳性，本文病例中PCK、TTF-1、 Syn、CD56 及Ki-67 呈阳性，Ki-67（阳性细胞，约90%），病理结果诊断为小细胞神经内分泌癌。

3 总结

综上所述， 发生在纵隔的神经内分泌癌非常罕见，并且它是一种相对具有生物学侵袭性的肿瘤，与胃肠胰等部位神经内分泌肿瘤相比，发生在纵隔的神经内分泌癌的恶性程度和转移潜能增加，本研究中，该患者在发现时就发生了胸膜的转移，因其缺乏特异的临床症状，目前尚无特异性的确诊方法，主要是通过CT 扫描、MRI、PET-CT扫描、生长抑素标记的核素扫描和CgA 等肿瘤标志物多项联合检查，同时结合术后病理及免疫组化结果进行确诊。由于不同的肿瘤特征和侵袭性的生物学行为，纵隔肿瘤的治疗一直存在巨大的争议，本研究中报告病例极为少见，并且发生了胸膜转移，恶性程度较高，在临床及影像诊断上还不够重视，结合相关文献，在工作中，对于男性，临床上表现为胸痛、上肢及面部水肿、呼吸困难，CT平扫纵隔内肿块影，并伴纵隔组织（气管、血管、神经）受压，进展快，早期发生转移，应高度怀疑纵隔小细胞神经内分泌癌。诊断金标准主要依靠病理学检查。由于该病极为罕见，且在后纵隔更为少见，因此今后需进行更大样本的收集来证实本结论。