富马酸丙酚替诺福韦治疗慢性乙型肝炎合并脂肪肝的疗效及安全性

卢嘉惠 张丛楠 何鹏园 欧梦党 黄明星

慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B, CHB)是严重的公共卫生问题，据统计，目前全球约有3.5亿慢性乙型肝炎患者[1]，以我国及其他亚太地区、拉丁美洲和非洲分布居多。虽然现在有高效抗病毒药物，如恩替卡韦(entecavir, ETV)、富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate, TDF)及富马酸丙酚替诺福韦(tenofovir alafenamide fumarate, TAF)，但尚不能消灭乙肝病毒。随着饮食结构和生活方式的改变，非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)发病率逐年升高，已超越CHB成为我国第一大慢性肝病。有研究发现，CHB合并NAFLD的全球年发病率在6%～35%之间[2]，不容忽视。目前，TAF治疗CHB合并NAFLD的疗效及对血脂的影响尚无定论。本研究对TAF治疗CHB合并NAFLD的疗效及安全性进行分析。

资料与方法

一、研究对象

入组2019年6月至2020年9月期间中山大学附属第五医院诊治的患者共86例，分为TAF初治慢性乙型肝炎合并脂肪肝组(简称初治组)22例，TAF经治慢性乙型肝炎合并脂肪肝组64例(简称经治组)。纳入标准：①≥18岁；②HBsAg阳性超过6个月；③HBV DNA定量≥20 IU/mL；④丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)大于正常上限，或ALT正常，肝脏病理G2S2及以上；⑤使用TAF抗病毒。排除标准：①合并甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等其他嗜肝病毒感染；②合并自身免疫性肝病、酒精性肝病、遗传性肝病等其他肝病；③肝硬化失代偿期；④合并肝细胞癌或其他恶性肿瘤；⑤合并严重慢性疾病；⑥男性乙醇摄入量>210 g/周,女性>140 g/周。

二、研究方法

入组患者均接受TAF 25 mg/d治疗(生产企业为Patheon Inc., 生产批号H20180060)。收集基线资料，包括性别、年龄、肝硬度及脂肪衰减、合并疾病。收集基线及治疗48周的病毒学指标，包括HBsAg定量、HBV DNA定量、HBeAg情况，生化指标包括ALT、血肌酐(serum creatinine, SCr)、β2微球蛋白(β2-microglobulin, β2-MG)、血磷、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)，收集血脂指标，包括总胆固醇(total cholesterin, TC)、甘油三酯(triglycerides, TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)，高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)。本研究经医院伦理委员会审核同意。

三、统计学分析

采用SPSS 25.0统计软件进行分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，两组间比较采用t检验。非正态分布的计量资料以中位数(四分位数)[M(IQR)]表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料采用例数(百分率)表示，两组比较采用检验或精确概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、两组患者基线资料比较

初治组患者合并血脂异常比例(18.2%比1.6%，P=0.014)、肝硬度(12.89±5.32 kPa比8.07±2.23 kPa,P<0.001)、ALT(中位数50.5 U/L比29.55 U/L,P=0.001)、AFP(中位数70.14 ng/mL比2.00 ng/mL,P<0.001)、血磷(中位数1.11 mmol/L比0.98 mmol/L, ，P=0.012)和TC(中位数4.99 mmol/L比4.00 mmol/L,P<0.001)均高于经治组，经治组基线HBV DNA未检出率、<20 IU/mL比例(39.1%比0.0%, 25%比0.0%,P<0.001)及空腹血糖(中位数6.00 mmol/L比5.41 mmol/L，P=0.001)高于初治组，差异有统计学意义(表1)。两组患者的性别、年龄、脂肪衰减、HBsAg、HBeAg阳性率、Scr、β2-MG、TG、LDL-C和HDL-C差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组患者基线资料比较

二、两组患者治疗48周后实验室结果比较

初治组患者治疗48周后AFP高于经治组(中位数3.86 ng/mL比2.69 ng/mL，P=0.025)，空腹血糖低于经治组(中位数5.11 mmol/L比5.60 mmol/L，P<0.001)，差异有统计学意义(表2)。两组患者的HBsAg、HBV DNA定量、HBeAg阳性率、ALT、Scr、β2-MG、血磷、TC、TG、LDL-C和HDL-C差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 两组患者治疗48周后实验室结果比较

三、初治组患者基线与治疗48周后实验室结果比较

初治组患者治疗48周后，HBV DNA未检出率(50.0%比0.0%)及<20 IU/mL比例(22.7%比0.0%)高于基线(P<0.001)，ALT(中位数29.55比50.5 U/L，P<0.01)、AFP(中位数3.86比70.14，P<0.01)β2-MG(中位数1.82 mg/L比2.02 mg/L,P<0.001)及空腹血糖(中位数5.11 mmol/L比5.41 mmol/L,P<0.001)低于基线，差异有统计学意义(表3)。初治组患者治疗48周后的HBsAg、HBeAg阳性率、Scr、血磷、TC、TG、LDL-C和HDL-C与基线相比，差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 初治组患者基线与治疗48周后实验室结果比较

四、经治组患者基线与治疗48周后实验室结果比较

经治组患者治疗48周后，HBV DNA未检出率高于基线(64.1%比39.1%)，>20 IU/mL比例(12.5%比35.9%)低于基线，差异有统计学意义(P=0.003, 表4)。经治组患者治疗48周后，TC(中位数4.71 mmol/L比4.00 mmol/L,P<0.001)、TG(中位数2.19 mmol/L比2.00 mmol/L,P<0.001)、HDL-C(中位数1.16 mmol/L比1.00 mmol/L,P<0.001)高于基线，LDL-C(中位数2.61 mmol/L比3.00 mmol/L,P<0.001)及空腹血糖(中位数5.60 mmol/L比6.00 mmol/L,P<0.001)低于基线，差异有统计学意义。经治组患者治疗48周后与基线的ALT、AFP、HBsAg、HBeAg阳性率、Scr、β2-MG、血磷相比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表4 经治组患者基线与治疗48周后实验室结果比较

讨 论

CHB和NAFLD均是我国常见的慢性肝病，可进展为肝硬化及肝细胞癌，CHB合并NAFLD 问题值得我们关注。

Jin等[3]研究显示，与单纯CHB患者相比，使用ETV治疗CHB合并脂肪肝患者的HBeAg和HBV DNA转阴率以及ALT复常率较低。而Ceylan[4]及Li等[5]发现，合并NAFLD不影响核苷(酸)类似物抗病毒治疗期间的病毒学应答和生化反应。Zhu等[6]也报道，ETV治疗CHB合并脂肪肝的HBV DNA转阴率和HBeAg血清转换率较单纯CHB无显著差异，但合并NAFLD可能影响患者生化学应答。本研究发现，初治组患者治疗48周后ALT及AFP显著低于基线，HBV DNA未检出率及<20 IU/mL比例显著高于基线，这与上述研究结果均不一致，可能是由于上述研究使用的药物为ETV和TDF，而本研究使用药物为TAF。TAF能被靶向递送至肝细胞和外周血单核细胞，一项犬实验研究证实，肝脏对TAF摄取率约65%[7]，因此TAF比ETV、TDF能更有效地减轻肝脏炎症。我们还发现，初治组和经治组患者治疗48周后HBsAg及HBeAg阴转率与基线相比无显著变化，这与上述研究结果相似。但经治组患者治疗48周后ALT及AFP较基线无显著变化，可能是由于经治组换用TAF前已使用过其他抗病毒药物，肝脏炎症已得到不同程度的改善，基线ALT及AFP均不高，因此换用TAF并不能使ALT、AFP显著下降。

TAF和TDF均为替诺福韦的前体药，两者的作用机制大致相同。既往研究表明，TDF在HIV感染者治疗过程中可降低TC和LDL-C[8-9]，但尚未确定这种降脂作用的临床相关性及血脂变化的确切机制，也不明确TAF是否具有类似的降脂效果。有研究显示，TAF治疗48周时LDL-C较TDF治疗时明显更高[10-11]。Agarwal等[12]也报道了在使用TAF治疗的CHB患者中，治疗96周时TC及LDL-C异常人数多于TDF组。Kauppinen 等[13]研究同样发现在HIV感染者中，与换用前相比，换用TAF治疗后TC上升23.2(0-38.7)mg/dL，LDL-C上升15.5(0-30.9)mg/dL，差异有统计学意义。本研究与上述研究结果部分相似，我们发现经治组患者治疗48周后TC、TG高于同组基线，但LDL-C低于基线，另外发现经治组患者治疗48周后HDL-C高于基线，空腹血糖则低于基线。本研究表明，TAF可能有使TC 、TG和HDL-C升高及空腹血糖降低的潜在作用。然而在初治组没有观察到治疗48周后血脂与基线存在显著差异，可能与初治组患者数量较少相关，未来需进一步扩大两组患者样本量，且TAF对血脂的影响需更长时间的随访观察。

TAF因其高效抗病毒、对肾脏及骨骼安全性高而备受青睐。Agarwal等[12]证实，TAF治疗CHB 48周与96周eGFR差异无统计学意义，本研究与其结果基本一致，无论是初治组还是经治组，使用TAF治疗48周后血肌酐、血磷与β2-MG均无明显上升，且初治组患者治疗48周后β2-MG显著低于基线。

综上所述，TAF无论在初治还是经治的CHB合并NAFLD患者中，均可获得较高的病毒学应答和生化学应答，且对肾功能影响小，但有存在使TC、TG及HDL-C升高和空腹血糖降低的潜在作用。