慢性丙型肝炎伴ANA、LC-1阳性的自身免疫现象1例并文献复习

杨永生 邵晨 张雷

患者男性，64岁，主因体检发现HCV抗体阳性16年，肝功能明显异常1月余，于2021年9月24日入本院。患者16年前于当地医院行中耳炎术前检查发现HCV抗体阳性，当时肝功能正常故未治疗，此后定期复查肝功能均基本正常，1月余前于当地医院检查发现肝功能明显异常，为求进一步诊治前来我院就诊，并以“病毒性肝炎，丙型，慢性”收入院治疗。患者自发病以来神志清，精神佳，睡眠及饮食可，无鼻衄及牙龈出血，二便正常。既往于1992年因大面积烧伤在当地医院住院并输血治疗；2型糖尿病病史20余年，长期注射中长效胰岛素降糖治疗，血糖控制可；16年前因中耳炎于当地医院住院并手术治疗，术后恢复好；高血压4年，规律口服硝苯地平缓释片降压治疗，血压控制可；否认心脏病病史，否认食物、药物过敏史。查体无阳性体征。入院后查尿、粪常规无异常，WBC 5.79×109/L，PLT 166×109/L，Hb 145 g/L；HAV抗体阴性，HEV抗体IgM、IgG均阴性，HCV抗体阳性；HBV血清标志物抗-HBs、抗-HBc阳性；HBV DNA阴性；ALT 236 U/L，AST 103 U/L，ALP 40 U/L，GGT 38 U/L，CHE 9788 U/L，Alb 36.4 g/L，球蛋白38.8 U/L，TBil 11.7 μmol/L，DBil 4.8μmol/L，IBil 6.9 μmol/L，BUN 6.4 mmol/L，CRE 79 μmol/L，UA 400 μmol/L，GLU 4.81 mmol/L，TC 2.82 mmol/L，TG 1.00 mmol/L，HDL-C 0.71 mmol/L，LDL-C 1.66 mmol/L，CK 53 U/L，CM-MB 6 U/L，LDH 172 U/L；PTA 102.03%，INR 0.97；IgA 342.5 mg/dL，IgG 1 951 mg/dL，IgM 113.7mg/dL，补体C3 96.0 mg/dL，补体C4 18.2 mg/dL。肝胆脾B超：肝实质弥漫性损伤。HCV RNA 2.91×105IU/mL。HCV基因分型1b亚型。抗线粒体亚型-2抗体(M2)阴性，抗肝肾微粒体抗体(LKM-1)阴性，抗肝溶质抗原1型抗体(LC-1)，抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体(SLA/LP)阴性，抗核抗体(ANA)核均质型1:80+胞浆型1:80+，抗平滑肌抗体(ASMA)阴性。中日友好医院肝病病理会诊报告：肝穿组织2条，分别长0.6 cm、1.0 cm。组织切染HE、网织+Masson、D-PAS、CK7、CD34、Mum1各1。镜下检查：切片内见6个炎性扩大的中小汇管区，间质轻度纤维化，中度或灶状单个核细胞浸润，局灶浆细胞聚集，轻度界面炎(图1左HE)。汇管区边缘见细胆管增生(图1右CK7免疫染色)。小叶内肝板尚整，中央静脉周围少数肝细胞呈大泡性脂变，范围约达10%(见图1左HE)，伴轻度窦周纤维化，并见少数小坏死灶。另于一肝静脉周围见少数单个核细胞浸润。病理诊断：肝内轻度慢性炎症，伴轻度边缘细胆管增生；轻度肝细胞大泡性脂变。自身免疫性肝炎综合诊断积分系统(1999年)9分，见表1。诊断：病毒性肝炎丙型慢性伴自身免疫现象；2型糖尿病3.高血压。治疗经过：给予异甘草酸镁、肝水解肽、五灵胶囊、艾尔巴韦格拉瑞韦、诺和灵30R、硝苯地平缓释片保肝、抗病毒、降糖、降压治疗。治疗2周后复查肝功能恢复正常并停用保肝治疗；4周后HCV RNA转阴，肝功能正常。

A：HE染色(×200)；B：CK7免疫组化染色(×200)

表1 自身免疫性肝炎综合诊断积分系统(1999年)

讨论丙型肝炎和自身免疫性肝炎(AIH)是两种不同原因引起的肝脏疾病，两者均可引起疾病的慢性化，从而导致肝脏炎症、肝纤维化、肝硬化甚至肝癌的发生。各种病毒性肝炎均可诱发机体出现自身免疫反应从而发生自身免疫现象甚至AIH，而丙型肝炎患者发生上述情况的几率更高。且丙型肝炎患者容易出现肝外自身免疫性疾病，如糖尿病、肾小球肾炎、白塞氏病等[1-2]。若丙型肝炎与AIH两种疾病同时存在则会加速疾病进展，需分别应用抗病毒治疗及免疫抑制治疗。但AIH与自身免疫现象极易混淆，若盲目地给予免疫抑制治疗则会加重丙型肝炎的病毒血症。因此当丙型肝炎患者伴随自身免疫反应发生时，首要任务就是辨别清楚是发生了AIH还是自身免疫现象。

AIH在中老年女性高发，以出现自身抗体阳性、免疫球蛋白G升高、高丙种球蛋白血症、特殊的肝脏病理改变为特征。根据自身抗体阳性的不同将其分为两型：1型为ANA和(或)ASMA阳性或SLA/LP阳性，此型在临床中最常见，对免疫抑制治疗的效果佳；2型为LKM-1和(或)LC-1阳性，此型好发于儿童，可快速进展为肝硬化，复发率高，对免疫抑制治疗效果欠佳。其中LC-1阳性对于诊断2型AIH特异性高，并与疾病的活动和进展高度相关，但阳性率低[3-4]。AIH典型的病理表现为中-重度界面炎、淋巴细胞浆细胞浸润、淋巴细胞穿入、肝细胞玫瑰花节样改变等。与病毒性肝炎的诊断不同，AIH的诊断需要根据综合的积分评估，目前公认的评分标准是1999年更新的自身免疫性肝炎综合诊断积分系统。对于符合AIH治疗指征的则予以糖皮质激素及免疫抑制剂进行治疗。

丙型肝炎伴自身免疫现象者以男性居多，其特点与AIH相比不同之处为[5-7]：(1)前者自身抗体水平通常较低，例如ANA及SMA滴度常小于1:160；而后者自身抗体常呈高水平表现，ANA多大于1:320，SMA多大于1:160，且二者同时阳性几率较高。(2)根据抗原的不同，前者多表现为非抗肌动蛋白SMA阳性，少数表现为斑点型ANA阳性；而ANA异质体和SMA异质体则在1型AIH的诊断中特异性高。(3)肝脏病理上前者可见汇管区淋巴细胞聚集并形成淋巴滤泡，小叶间胆管损伤较常见，肝实质可出现大泡样脂肪变性、Mallory小体等表现；而后者汇管区可见浆细胞浸润、淋巴细胞穿入现象，肝细胞玫瑰花节样改变，小叶间胆管损伤则少见。

目前尚无针对慢性丙型肝炎(CHC)合并自身免疫现象治疗的规范，因此需施行个体化治疗方案。一项多中心大样本的临床研究表明[1]，部分患者仅需要单纯进行抗病毒治疗即可，而另一些患者则需要在抗病毒治疗的同时应用糖皮质激素或免疫抑制剂。需要注意的是抗病毒方案的选择应以无干扰素方案为宜，以避免干扰素可能诱发的免疫紊乱甚至AIH的出现。同样，在接受免疫抑制治疗期间应对患者进行病毒学监测，以避免病毒血症加重。

该病例特点为老年男性，CHC合并2型糖尿病，IgG升高，ANA和LC-1两种自身抗体呈阳性，且LC-1对于2型AIH的诊断具有较高的特异性，若不行肝脏病理检查则容易误诊为CHC合并AIH。但结合该患者的肝脏病理结果无典型AIH表现，而是符合HCV感染引起的细胆管损伤、肝细胞出现大泡样脂肪变性等表现。轻度界面炎在活动性肝炎患者中则没有特殊意义。该患者虽然ANA和LC-1两种自身抗体同时呈阳性，但ANA呈低水平阳性，并且其是一种广泛存在的抗体，可见于多种自身免疫性疾病，在健康老年人中也可见低水平存在；有研究表明，LC-1在AIH中的特异性为100%，可作为AIH的特异性指标，但老年、肝脏炎症、肝细胞损伤及肝纤维化均与自身抗体的检出呈正相关，这些可能是该患者LC-1阳性的重要原因[4,8]。虽然该患者IgG呈中等程度升高，但慢性肝病患者可因肝功能下降致肝脏对血液中IgG的灭活减少从而引起其升高[9]。笔者认为结合该患者的肝脏病理特点、年龄及高病毒载量，其肝功能异常为CHC引起，因此仅给予了直接抗病毒药物进行抗病毒治疗，从结果来看该患者病毒转阴后肝功能未再反复也进一步证实了上述观点。通过该病例说明1999年更新的自身免疫性肝炎综合诊断积分系统在区分CHC患者究竟是合并了自身免疫现象还是AIH是十分重要的，需要在临床工作中加以重视。虽然该患者目前排除了合并AIH，但CHC患者检出自身抗体阳性标志着合并AIH的可能性增加[4]，说明其将来有进展至AIH的可能，因此对该患者进行动态随访是十分必要的。