温胆汤加减治疗冠心病合并焦虑抑郁疗效的系统评价和meta 分析

2022-09-05李瑞菡张健真黄凯琳贾海女吴焕林

海南医学院学报 2022年16期

李瑞菡，张健真，黄凯琳，贾海女，袁冰，刘佳，吴焕林

（北京中医药大学东直门医院，北京 100700）

冠心病是指由于冠状动脉粥样硬化致使管腔狭窄、痉挛或阻塞导致心肌缺血、缺氧或坏死而引发的心脏病［1］。在临床中冠心病患者多为双心疾病，即心血管疾病与心理疾病常常并存，调查显示冠心病患者71.68%伴有焦虑倾向，62.83%伴有抑郁倾向［2］。同时，焦虑抑郁情绪亦可加重冠心病患者的临床症状，两种疾病互相伴随影响，研究提示抑郁焦虑等不良情绪是冠心病发病、死亡的重要危险因素［3］，同时焦虑抑郁等不良情绪可通过神经-内分泌-免疫机制相互作用等多种途径导致心血管系统发生病理变化从而加重病情［4］。

温胆汤最早出自《集验方》［5］，是我国古代传统方剂，方中药物在《三因极—病证方论》中得到完善。具体药物组成包含半夏、竹茹、枳实、陈皮、甘草、茯苓、生姜和大枣，是治疗胆胃不和、痰热内扰的经典方。其在临床应用广泛，可用于治疗心脑血管疾病、精神神经系统疾病和消化系统疾病中与“胆郁痰扰”病机相关的病证［5］。现代药理学研究表明，温胆汤有降脂、抗炎、降糖、抗抑郁、抗精神分裂、保护细胞损伤等作用［6］，因此其治疗冠心病合并焦虑抑郁具有独特优势。

目前多项临床研究均提示温胆汤治疗冠心病合并焦虑抑郁具有一定的临床疗效，但尚未见系统评价的文献报道。因此，本文通过荟萃分析的方法，综述近年来以温胆汤加减对比常规西药治疗冠心病合并焦虑抑郁的临床随机对照试验，综合评估其疗效，为临床治疗提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

系统检索4 个中文数据库：CNKI、WangFang、VIP、SinoMed，和5 个英文数据库：PubMed、Cochrane Library、Web of Science、EMBASE、Springer Link。检索年限为各数据库建库至2022 年1 月。根据不同的数据库制定具体的检索式，采用关键词、篇名相结合，主题词、自由词交叉的方式检索文献。具体的检索词为“温胆汤”、“冠心病”、“心绞痛”、“焦虑”、“抑郁”、“临床研究”、“randomized controlled trial”等。

1.2 文献纳入标准

1.2.1研究类型随机对照试验。

1.2.2研究对象明确诊断为冠心病的患者，同时符合《中国精神障碍分类与诊断标准》［7］中焦虑抑郁诊断标准的患者。

1.2.3干预措施（1）试验组为温胆汤系列加减治疗，对照组为西医常规治疗。（2）试验组为温胆汤系列加减+西医常规治疗，对照组为西医常规治疗。其中，温胆汤系列包括温胆汤、柴桂温胆汤、柴芩温胆汤、黄连温胆汤、十味温胆汤。西医常规治疗药物参考《冠心病合理用药指南（第2 版）》［1］和《在心血管科就诊患者心理处方中国专家共识（2020版）》［4］，具体可包括改善缺血、改善症状药物和预防心肌梗死、改善预后的药物，以及抗焦虑抑郁药物等。

1.2.4结局指标临床总有效率、治疗前后心绞痛改善情况、治疗前后焦虑抑郁改善情况等相关指标。

1.3 文献排除标准

（1）重复发表或数据重复的文献；（2）数据不完整或有严重错误的文献；（3）无法获取全文的文献。

1.4 文献筛选

首先将检索文献题录导入Endnote X9 软件中进行查重，排除重复文献；其次通过阅读标题、摘要进行初筛，排除不符合纳入标准的文献；最后通过阅读全文进行细筛。该过程由2 名研究人员独立进行。

1.5 资料提取

使用Microsoft Excel 2016 建立资料提取表，对最终纳入的文献进行资料提取，提取内容包括：文献题目、作者、发表时间、试验组和对照组的人数、基线水平、干预措施、药物剂量、疗程、临床疗效、相关评分指标以及偏倚风险评价的相关因素。该过程由2 名研究人员独立进行，如有分歧则讨论、咨询专业人士确定。

1.6 质量评价

使用Cochrane 协作网中偏倚风险评估工具［8］对纳入研究的质量从以下方面进行评价：（1）随机分配的方法；（2）分配隐藏；（3）是否对病人、研究人员实施盲法；（4）是否对结局评价人员实施盲法；（5）结局数据是否完整；（6）是否有选择性报告；（7）其他偏倚。每一项可被评为“低风险”、“高风险”或“风险不确定”。该过程由2 名研究研究人员独立完成且交叉核对，如有分歧则讨论、咨询专业人士确定。

1.7 统计学处理

应用Cochrane 协作网中RevMan 5.3 软件进行统计分析，其中连续性变量以均数差（meandifferent，MD）为效应值，二分类变量以相对危险度（relative risk，RR）为效应值，获得各效应量的95% 置信区间（95%CI）。采用I2表示异质性大小，若I2≤50%，提示各研究间具有同质性，采用固定效应模型；若I2＞50%，提示各研究间具有异质性，采用随机效应模型进行合并分析，或根据异质性的来源进行亚组分析或敏感性分析。对文献数量≥10 篇的结局指标，制作漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过事先制定的检索策略，在数据库中共检索相关文献53 篇，通过软件查重获得24 篇文献，通过阅读题目和摘要进行第一轮筛选后，对19 篇文献进行全文阅读，最终纳入文献13 篇［9-21］。所有文献具体的筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow diagram of literature screening

2.2 纳入研究基本特征

共纳入13 项研究，均为在中国进行的随机对照研究，共纳入1 007 名冠心病合并焦虑抑郁患者，其中试验组504 例，对照组503 例，干预措施为温胆汤加减+常规西药治疗vs.常规西药治疗，其中6 项研究［9-13，20］为十味温胆汤加减，3 项研究［14，15，19］为黄连温胆汤加减，3 项研究［16-18］为柴桂温胆汤加减，1 项研究［21］为温胆汤原方。干预时间10～56 d，主要涉及的结局指标包括焦虑抑郁缓解率及相关指标，心绞痛缓解率及相关指标等。纳入研究的基线资料（年龄、性别、病程、治疗前焦虑抑郁评分等）均具有可比性。纳入研究的基本信息见表1。

表1 纳入文献基本信息Tab 1 Basic characteristics of the included literature

2.3 纳入研究质量评价

纳入的13 项研究中，8 项研究［11-15，19-21］采用随机数字表进行随机分配，故评为“Low risk of bias”，4项研究［9，10，17，18］未明确描述随机分配方法，故评为“Unclear risk of bias”，1 项研究［16］按照患者意愿进行分配，故评为“High risk of bias”。13 项研究［9-21］均未提及随机分配方案隐藏，以及受试者、研究者和结局评价者盲法，故评为“Unclear risk of bias”。13项研究［9-21］均未报告有缺失数据、选择性报告和其他偏倚，故评为“Low risk of bias”，见图2 及图3。

图2 偏倚风险汇总图Fig 2 Graph of risk of bias

图3 偏倚风险图Fig 3 Graph of risk of bias

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 临床总有效率

2.4.1.1 焦虑改善总有效率纳入的13 项研究中有8 项［9，13，16-21］根据临床疗效判定标准［22］提供了焦虑改善总有效率，共纳入患者591 例，治疗组296 例，对照组295 例，各研究之间异质性较低（P=0.09，I²=44%），固定效应模型分析显示合并温胆汤组在提高临床焦虑改善率上优于单纯西药治疗组［RR=1.21，95%CI=（1.12，1.31），P＜0.000 01］，见图4。

图4 焦虑改善总有效率meta-分析森林图Fig 4 Meta-analysis forest plot of total effective rate of anxiety improvement

2.4.1.2 抑郁改善总有效率纳入13 项研究中有2项［9，18］根据临床疗效判定标准［22］提供了抑郁改善总有效率，共纳入患者200 例，治疗组、对照组各100例，各研究之间异质性较低（P=0.5，I²=0%），固定效应模型分析显示合并温胆汤组在提高临床抑郁改善率上优于单纯西药治疗组［RR=1.30，95%CI=（1.10，1.53），P=0.002］，见图5。

图5 抑郁改善总有效率meta-分析森林图Fig 5 Meta-analysis forest plot of total effective rate of depression improvement

2.4.1.3 心绞痛改善总有效率纳入13 项研究中有3 项［14，17，18］根据临床疗效判定标准［22］提供了心绞痛改善总有效率，共纳入患者250 例，治疗组、对照组各125 例，各研究之间异质性较低（P=0.45，I²=0%），固定效应模型分析显示合并温胆汤组在改善心绞痛症状上优于单纯西药治疗组［RR=1.28，95%CI=（1.13，1.44），P＜0.000 1］，见图6。

图6 心绞痛改善总有效率meta-分析森林图Fig 6 Meta-analysis forest plot of total effective rate of angina pectoris improvement

2.4.1.4 ECG 改善总有效率纳入13 项研究中有2项［13，17］根据临床疗效判定标准［23］提供了ECG 改善总有效率的数据，共纳入患者120 例，治疗组、对照组各60 例，各研究之间异质性较低（P=0.61，I²=0%），固定效应模型分析示合并中药组在改善患者ECG 异常上优于单纯西药组［RR=1.29，95%CI=（1.07，1.55），P=0.008］，见图7。

图7 ECG 改善总有效率meta-分析森林图Fig 7 Meta-analysis forest plot of total effective rate of ECG improvement

2.4.1.5 硝酸甘油减停率纳入13 项研究中有2项［13，17］根据临床疗效判定标准［23］提供了硝酸甘油减停率的数据，共纳入患者120 例，治疗组和对照组各60 例，各研究之间异质性较低（P=0.23，I²=31%），固定效应模型分析示治疗组在改善硝酸甘油减停率上优于对照组［RR=1.68，95%CI=（1.25，2.25），P=0.000 6］，见图8。

图8 硝酸甘油减停率meta-分析森林图Fig 8 Meta-analysis forest plot of nitroglycerin reduction rate

2.4.1.6 中医症状改善总有效率纳入13 项研究中有5 项［13，15-18］根据临床疗效判定标准［23］提供了中医症状改善的数据，共纳入患者290 例，治疗组、对照组各145 例，各研究之间异质性较低（P=0.46，I²=0%），固定效应模型分析示治疗组在改善中医症状上优于对照组［RR=1.15，95%CI=（1.04，1.26），P=0.004］，见图9。

图9 中医症状改善总有效率meta-分析森林图Fig 9 Meta-analysis forest plot of total effective rate of TCM symptom improvement

2.4.2 临床相关评分指标

2.4.2.1 SAS 评分纳入13 项研究中有6项［9-11，13，15，16］提供了SAS 评分，共纳入患者446 例，治疗组和对照组各223 例，各研究之间具有较高异质性（P＜0.000 01，I²=93%），随机效应模型分析示合并温胆汤治疗组在降低SAS 评分上优于对照组［MD=-7.74，95%CI=（-11.28，-4.20），P＜0.000 1］，见图10。采用逐条剔除文献法进行敏感性分析推测异质性可能来源于刘永娟等［10］和孙铭鸿等［13］的研究。

图10 SAS 评分meta 分析森林图Fig 10 Meta-analysis forest plot of SAS score

2.4.2.2 SDS 评分纳入13 项研究中有2 项［9，15］提供了SDS 评分，共纳入患者110 例，治疗组和对照组各55 例，研究之间具有较低异质性（P=0.97，I²=0%），固定效应模型分析示合并温胆汤治疗组在降低SDS 评分上优于单纯西药治疗组［MD=-8.1，95%CI=（-10.13，-6.07），P＜0.000 01］，见图11。

图11 SDS 评分meta-分析森林图Fig 11 Meta-analysis forest plot of SDS score

2.4.2.3 HAMA 评分纳入13 项研究中有9项［12-14，16-21］提供了HAMA 评分，共纳入患者663 例，治疗组337 例，对照组326 例，各研究间具有较高异质性（P＜0.000 01，I²=92%），随机效应模型分析示合并温胆汤治疗组在降低HAMA 评分上优于单纯西药治疗组［MD=-3.75，95%CI=（-5.21，-2.30），P＜0.000 01］，见图12。采用逐条剔除文献法进行敏感性分析，推测异质性可能来源于王莹威等［20］的研究。

图12 HAMA 评分meta-分析森林图Fig 12 Meta-analysis forest plot of HAMA score

2.4.2.4 HAMD 评分纳入13 项研究中有4项［12，14，18，19］提供了HAMD 评分，共包含患者333 例，治疗组167 例，对照组166 例，各研究之间具有较高异质性（P=000 6，I²=76%），随机效应模型分析示合并温胆汤治疗组在降低HAMD 评分上优于单纯西药治疗组［MD=-3.75，95%CI=（-5.07，-2.43），P＜0.000 01］，见图13。采用逐条剔除文献法进行敏感性分析推测异质性可能来源于梁婉莹等［19］的研究。

图13 HAMD 评分meta 分析森林图Fig 13 Meta-analysis forest plot of HAMD score

2.4.2.5 SAQ 评分纳入13 项研究中有3 项［13，14，20］提供了SAQ 相关指标，包括躯体活动受限程度、心绞痛稳定状态、心绞痛发作情况、治疗满意程度和疾病认知程度的得分。共纳入患者214 例，治疗组和对照组各107 例，亚组分析提示合并温胆汤治疗组在降低SAQ 各个维度的评分上均优于单纯西药治疗组，见图14。

图14 SAQ 评分meta-分析森林图Fig 14 Meta-analysis forest plot of SAQ score

2.4.2.6 中医症状评分纳入13 项研究中有4项［13，16，17，20］提供了中医症状评分，其中中医症状评分参考《中药新药临床研究指导原则》［23］中主症及次症，通过症状不同程度进行评分及计算总分，具体症状包含胸闷痛、心悸、气短、乏力、失眠、胸胁胀满、善叹息等。共纳入患者260 例，治疗组、对照组各130 例，研究之间具有较高的异质性（P＜0.000 01，I²=89%），随机效应模型分析显示合并温胆汤治疗组在降低中医症状评分上优于单纯西药治疗组［MD=-3.44，95%CI=（-6.28，-0.60），P=0.02］，见图15。采用逐条剔除文献法进行敏感性分析，推测异质性可能来源于王莹威等［20］的研究。

图15 中医症状评分的meta-分析森林图Fig 15 Meta-analysis forest plot of TCM symptom

2.4.2.7 hsCRP 纳入13 项研究中有2 项［14，19］提供了患者hsCRP 水平，其中共包含患者121 例，治疗组61 例、对照组60 例，研究之间具有较高的异质性（P=0.000 4，I²=92%），随机效应模型分析示合并温胆汤治疗组在降低hsCRP 上优于单纯西药治疗组［MD=-1.03，95%CI=（-1.75，-0.32），P=0.005］，见图16。

图16 hsCRP 的meta-分析森林图Figure 16 Meta-analysis forest plot of hsCRP

3 讨论

3.1 温胆汤治疗冠心病合并焦虑抑郁的作用机制

中医理论中，心主血脉亦主神明，故冠心病合并焦虑抑郁为临床中常见的双心疾病。冠心病在中医中归属于“胸痹”范畴，焦虑抑郁归属于“郁证”范畴，阳微阴弦是胸痹心痛的主要病机，气机郁滞是郁证的主要病机，而痰浊内生是两者的共同致病因素［24，25］。痰浊上犯心胸，痹阻心阳故见胸闷痛，痰阻气机，蒙扰清窍则见情志异常。温胆汤作为理气化痰的主要代表方，方中半夏为君，燥湿化痰，竹茹为臣，清热化痰，枳实降气消痞，陈皮理气和胃，调理气机，茯苓健脾利湿，生姜大枣调和脾胃，全方共奏化痰理气，清胆和胃，在治疗胸痹合并郁证上具有较好的中医理论基础。本meta 分析纳入的研究均为温胆汤系列为主方，多加用丹参、郁金等药物佐以活血化瘀、行气解郁，在化痰理气、清胆和胃的基础上，加强气血运行，使得气畅血行，痹通郁解。

现代研究亦发现冠心病与焦虑抑郁在发病机制上具有相关性，如都与炎症激活、下丘脑-垂体-肾上腺轴紊乱失衡、自主神经功能异常、血小板功能障碍、内皮损伤等有关［26，27］。网络药理学研究亦提示温胆汤可能通过介导脂肪细胞脂解作用通路、NF-κB 信号通路、PI3K-Akt 信号通路、mTOR-巨噬细胞自噬、肾素-血管紧张素系统、cGMP-PKG 信号通路、钙离子信号通路等调节脂质代谢、减少炎症反应、调节血管内皮再生、调节神经内分泌网络、改善血管舒张等，从而起到降脂、抗动脉粥样硬化、降压、改善血管内皮功能，进而延缓冠心病的进程［28-30］。亦有研究发现温胆汤可通过调节前额皮质、海马中情绪加工神经环路的5-羟色胺含量、5-羟色胺1A 受体蛋白表达，双向调节从而抗焦虑、抑郁［31］。动物实验表明温胆汤可通过上调海马中γ-氨基酸A 型受体的表达，调节海马和前额叶皮质中突触后氯离子稳态平衡大脑兴奋-抑制状态［32］。因此，温胆汤可通过多种途径、多靶点、多通路治疗冠心病合并焦虑抑郁患者，改善脂质代谢、保护血管内皮功能、调节重要蛋白表达，进而改善临床症状，具有较好的西医理论机制和药理机制基础。

3.2 有效性评价

本研究通过对13 项温胆汤联合西药对比常规西药治疗冠心病合并焦虑抑郁进行meta 分析，发现无论是在临床总有效率（焦虑抑郁改善率、心绞痛改善率、临床指标改善率及中医症状改善率）亦或是相关评分指标（焦虑抑郁评分、心绞痛评分、中医症状积分及血清炎症水平）上均提示常规西药联合温胆汤治疗具有更好的优势。在纳入研究的冠心病类型上，既包括了稳定性心绞痛亦涵盖了冠心病经皮冠状动脉介入治疗术后的患者，提示以温胆汤为代表的化痰理气之治法在冠心病的各个阶段均具有改善胸痛症状，缓解焦虑的作用。