吲哚化合物绿色高效的硫氰酸化反应

2022-09-03吴艳丹刘瑞娜倪广惠

合成化学 2022年8期

赵胤, 殷珊, 吴艳丹, 刘瑞娜, 倪广惠

(云南中医药大学中药学院暨云南省南药可持续利用研究重点实验室,云南昆明 650500)

有机硫氰酸盐是一类重要的硫氰酸基团化合物,广泛存在于天然产物和药物中[1-2]。硫氰酸化反应可以形成常用的碳硫键并转换成各种有用的含硫官能团化合物,如硫化物、芳基腈和硫代氨基甲酸酯等[3-6]。因此,在分子中引入硫氰酸基团具有重要的意义。目前,一些催化剂如叔丁基过氧化氢(TBHP)[7]、三氟甲磺酸铜[8]、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)[9]、高碘酸(H5IO6)[10]、1-甲基- 3-(2-(磺氧基)乙基)-1H-咪唑-3-硫氰酸盐(BAIL)[11]、二氧化硅硫酸(SSA)、二氧化硅硼磺酸(SBSA)[12]等已被用于促进杂环芳香族化合物实现硫氰酸化反应。虽用于实现杂环化合物硫氰酸化的催化剂和方法已知,但这些方法均存在一定缺陷,例如,反应时间长、产率低、后处理繁琐、需要使用大量有毒或昂贵的催化剂、产生大量重金属废物以及反应条件苛刻等。因此,寻找一种有效、廉价和绿色的方法来合成这类化合物具有重要的意义。

近年来,使用绿色氧化剂如过氧化氢和分子氧实现氧化反应成为了环境和经济效益的首选。过氧化氢作为一种廉价、温和且对环境无害的氧化剂,已被用作氧化各种有机官能团，如硫化物[13-14]和各种醇[15]。此外，水是其氧化过程中产生的唯一副产物。基于此,作者以过氧化氢作为绿色氧化剂,硫氰酸铵作为硫氰酸盐试剂,获得了吲哚类化合物硫氰酸化的简单、有效的方法(Scheme 1)。

Scheme 1

Scheme 2

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Yanaco型显微熔点测定仪；Bruker 400 MHz型核磁共振仪。

乙醇、乙酸乙酯、石油醚、二氯甲烷等。所用试剂均为分析纯。

1.2 2a～2o的合成(以2a为例)

在干燥的反应瓶中加入吲哚1a60 mg(0.5 mmol), NH4CNS 152 mg(2 mmol)和30% H2O20.35 mL(3.5 mmol),加入3 mL乙醇对其进行溶解,于室温进行反应。用薄层色谱对反应情况进行检测。原料反应完全后,减压浓缩,用石油醚/乙酸乙酯进行硅胶层析纯化得到化合物3-硫氰酸-1H-吲哚2a。用类似方法合成2b～2o。

3-硫氰酸-1H-吲哚2a[16]：黄色固体,收率98.7%,V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/6, Rf=0.18, m.p.72.3～74.3 ℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 12.00(s, 1H), 7.98(d,J=2.8 Hz, 1H), 7.69～7.65(m, 1H), 7.54(dd,J=6.7 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.30～7.23(m, 2H);13C NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ: 136.34, 133.12, 127.41, 122.91, 121.09, 117.70, 112.80, 112.27, 89.32。

1-甲基-3-硫氰酸-1H-吲哚2b[16]：黄色固体,收率78%,V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/7, Rf=0.33, m.p.76.1～78.4 ℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.99(s, 1H), 7.69～7.67(m, 1H), 7.61～7.59(m, 1H), 7.36～7.27(m, 2H), 3.85(s, 3H);13C NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ: 136.94, 136.5 4, 127.75, 122.90, 121.25, 117.86, 112.13, 111.14, 88.03, 33.08。

1-异丙基-3-硫氰酸-1H-吲哚2c[17]：黄色油状液体,收率89%,V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/15, Rf=0.29;1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ: 7.84～7.81(m, 1H), 7.56(s, 1H), 7.48～7.44(m, 1H), 7.38～7.31(m, 2H), 4.73～4.67(m, 1H), 1.56(d,J=6.7 Hz, 6H);13C NMR(100 MHz, Chloroform-d)δ: 136.04, 130.38, 128.56, 123.08, 121.47, 118.94, 111.79, 110.41, 89.91, 89.88, 48.04, 22.55。

1-苄基-3-硫氰酸-1H-吲哚2d[18]：白色固体,收率84%,V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/10, Rf=0.34, m.p.87.6～88.5 ℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.21(s, 1H), 7.70～7.62(m, 2H), 7.35～7.27(m, 7H), 5.50(s, 2H);13C NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ: 137.05, 136.22, 135.93, 128.65, 127.95, 127.70, 127.29, 123.10, 121.42, 118.09, 112.11, 111.62, 89.26, 49.67。

2-甲基-3-硫氰酸-1H-吲哚2e[18]：黄色固体,收率84%,V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/7, Rf=0.18, m.p.102.5～103.5 ℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 11.94(s, 1H), 7.57～7.54(m, 1H), 7.44～7.40(m, 1H), 7.20～7.18(m, 2H), 2.54(s, 3H);13C NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ: 143.02, 135.30, 128.27, 122.16, 120.79, 117.05, 112.04, 111.79, 86.63, 11.61。

5-甲基-3-硫氰酸-1H-吲哚2f[18]：黄色固体,收率96%,V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/7, Rf=0.20, m.p.94.8～95.6 ℃;1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ: 8.64(s, 1H), 7.56～7.54(m, 1H), 7.39～7.38(m, 1H), 7.29～7.23(m, 1H), 7.12～7.09(m, 1H), 2.48(s, 3H);13C NMR(100 MHz, Chloroform-d)δ: 134.32, 131.47, 130.98, 127.87, 125.47, 118.19, 112.18, 111.75, 91.23, 21.45。

4-溴-3-硫氰酸-1H-吲哚2g[16]：黄色固体,收率92%,V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/4, Rf=0.26, m.p.141.2～144.0℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 12.33(s, 1H), 8.11(d,J=2.9 Hz, 1H), 7.54(dd,J=8.2 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.40(dd,J=7.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.16(t,J=7.9 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ: 137.69, 136.01, 125.39, 124.31, 124.13, 113.32, 112.67, 112.17, 90.33。

5-溴-3-硫氰酸-1H-吲哚2h[16]：黄色固体,收率96%,V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/4, Rf=0.22, m.p.138.7～140.5 ℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 12.19(s, 1H), 8.05(d,J=2.9 Hz, 1H), 7.81(d,J=1.9 Hz, 1H), 7.51(d,J=8.7 Hz, 1H), 7.40(dd,J=8.7 Hz, 1.9 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ: 135.09, 134.62, 129.22, 125.58, 119.95, 114.92, 113.74, 112.06, 89.38。

7-溴-3-硫氰酸-1H-吲哚2i[16]：白色固体,收率90%,V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/8, Rf=0.27, m.p.142.5～145.2 ℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 12.29(s, 1H), 8.07(d,J=3.0 Hz, 1H), 7.70～7.67(m, 1H), 7.50(dd,J=7.6 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.20(t,J=7.8 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ: 134.66, 134.26, 129.03, 125.59, 122.52, 117.36, 111.95, 105.21, 91.41。

5-氟-3-硫氰酸-1H-吲哚2j[18]：黄色固体,收率97%,V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/3, Rf=0.28, m.p.108.2～109.4 ℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 12.11(s, 1H), 8.05(d,J=3.0 Hz, 1H), 7.55(dd,J=8.9 Hz, 4.5 Hz, 1H), 7.40(dd,J=9.3 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.15～7.10(m, 1H);13C NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ: 158.09(d,J=235.1 Hz), 135.01, 132.93, 128.12(d,J=10.3 Hz), 114.25(d,J=10.0 Hz), 112.09, 111.31(d,J=25.9 Hz), 102.69(d,J=24.4 Hz), 89.65(d,J=4.7 Hz)。

5-氯-3-硫氰酸-1H-吲哚2k[18]：黄色固体,收率96%,V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/4, Rf=0.21, m.p.138.0～141.0 ℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 12.18(s, 1H), 8.06(d,J=2.9 Hz, 1H), 7.66(d,J=2.0 Hz, 1H), 7.55(d,J=8.8 Hz, 1H), 7.28(dd,J=8.7 Hz, 2.1 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ: 134.85, 134.79, 128.64, 125.91, 123.03, 116.94, 114.51, 112.05, 89.48。

5-甲氧基-3-硫氰酸盐-1H-吲哚2l[16]：黄色固体,收率88%,V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/7, Rf=0.16, m.p.123.3～124.0 ℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 11.87(s, 1H), 7.92(d,J=2.9 Hz, 1H), 7.43(d,J=8.8 Hz, 1H), 7.09(d,J=2.4 Hz, 1H), 6.91(dd,J=8.8 Hz, 2.5 Hz, 1H), 3.83(s, 3H);13C NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ: 154.94, 133.41, 131.13, 128.20, 113.71, 113.15, 112.27, 99.13, 88.61, 55.44。

1,2-二甲基-3-硫氰酸-1H-吲哚2m[17]：黄色固体,收率79%,V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/14, Rf=0.22, m.p.124.3～125.0 ℃;1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ: 7.73～7.70(m, 1H), 7.33～7.26(m, 3H), 3.70(s, 3H), 2.58(s, 3H);13C NMR(100 MHz, Chloroform-d)δ: 143.34, 136.84, 128.26, 122.59, 121.42, 118.17, 111.78, 109.51, 87.91, 30.39, 10.94。

1-异丙基-5-甲氧基-3-硫氰酸-1H-吲哚2n[17]：黄色固体,收率68%,V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/15, Rf=0.22, m.p.94.4～95.4 ℃;1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ: 7.50(s, 1H), 7.33(d,J=9.0 Hz, 1H), 7.20(d,J=2.5 Hz, 1H), 6.98(dd,J=9.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.65～4.58(m, 1H), 3.92(s, 3H), 1.53(d,J=6.7 Hz, 6H);13C NMR(101 MHz, Chloroform-d)δ: 155.57, 131.00, 130.58, 129.35, 113.75, 111.86, 111.36, 100.04, 100.02, 88.99, 55.74, 48.21, 22.57。

1-甲基-7-溴-3-硫氰酸-1H-吲哚2o[17]：黄色固体,收率58%,V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/15, Rf=0.35, m.p.101.0～102.0 ℃;1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ: 7.72(dd,J=7.9 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.47(dd,J=7.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.12(t,J=7.8 Hz, 1H), 4.19(s, 3H);13C NMR(100 MHz, Chloroform-d)δ: 137.69, 133.70, 131.41, 128.56, 122.76, 118.48, 111.22,104.59, 90.40, 37.60。

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化

以吲哚1a和硫氰酸铵作为底物探索了不同的溶剂和氧化剂对反应的影响(表1)。

表1 反应条件的筛选Table 1 Screening of the reaction conditions

由表1可知，溶剂的选择对该反应具有重要的作用。用水作溶剂,在室温和40 ℃加热的条件下反应过夜(原料未反应完),分别以60%和79%的产率得到产物3-硫氰酸吲哚(Entries 1～2)。用甲醇代替水作为溶剂,在室温条件下反应1 h,TLC检测原料反应完全,并以69%的产率得到目标化合物(Entry 3)。为了进一步对该反应的溶剂进行了筛选,以乙酸乙酯(Entry 4),乙腈(Entry 5)、二氯甲烷(Entry 6)作为溶剂,以中等产率得到化合物2a；而以乙醇作溶剂不仅缩短了反应的时间同时获得了较高的产率(Entry 7)。因此,以乙醇作为反应溶剂对过氧化氢的用量进行了优化(Entries 8～10)。结果显示,过氧化氢的最佳值为3.5 mmol。当用空气代替过氧化氢作为氧化剂时,反应过夜原料并未发生变化(Entry 11)。

2.2 底物拓展

在优化的条件下,对该方案的底物适应性进行了研究(Scheme 2)。实验结果显示,该反应条件对于吲哚底物的不同官能团如甲基、甲氧基、氟、氯、溴等都具有很好的耐受性,并以较短的反应时间和较高的产率获得产物。对于N-取代吲哚如N-甲基吲哚、N-异丙基吲哚、N-苄基吲哚,由于其空间位阻的影响,分别以78%, 89%和84%的产率获得目标产物2b～2d,产率有所降低；吲哚的C-2位置被甲基取代时,以84%的产率得到2e。总体来说,吲哚芳香环上无论是带有供电子或者吸电子基团均能以较高的产率实现吲哚化合物硫氰酸化反应(2f,2h,2j,2k,2l)。吲哚芳香环上吸电子基团存在的位置不同,反应效果不同。C-7位置的取代(2i, 90%)相对于其它位置(2g,2h; 92%, 96%)产率略有降低。吲哚芳香环上取代基电负性的强弱对吲哚硫氰酸化几乎没有影响(2j,2k,2h; 97%, 96%, 96%)。当吲哚化合物的C-1位被甲基或者异丙基取代同时芳香环被其它基团取代时,目标化合物的产率并不理想(2n,2o; 68%, 58%)。