丙酮醇作用下3-亚烷基酮的区域选择性加氢还原反应

李少毅, 马 晶, 艾力皮热·艾司卡尔, 李小娟, 曾 竟

(新疆师范大学 化学化工学院,新疆 乌鲁木齐 830054)

氧化吲哚母核结构广泛存在于天然产物及药物分子中[1-4],快速而高效的构建取代氧化吲哚衍生物是近年来有机合成领域的研究热点之一。3-亚烷基氧化吲哚作为合成砌块,在合成结构多样的氧化吲哚衍生物方面具有重要价值,其应用领域包括构建螺环氧化吲哚[5-9]、 3-取代氧化吲哚[10-12]、 3,3-双取代氧化吲哚[13-15]等。其中,3-亚烷基氧化吲哚的选择性还原是合成3-取代氧化吲哚的有效策略之一[16-19]。目前，3-亚烷基氧化吲哚的还原主要采用三甲基膦、苯硫酚/乙硫醇、硫代硫酸钠等毒性较大的还原试剂,后处理较繁琐,产物不易提纯。文献调研表明,在弱碱催化下,丙酮醇能与α,β-不饱和酮或硝基烯烃发生加成反应,生成相应的邻二醇或硝基烷烃[20-21];在金基催化剂上,丙酮醇可经氧化酯化反应被转化为丙酮酸甲酯[22-24]。鉴于3-亚烷基氧化吲哚的α,β-不饱和酮结构,我们尝试了它与丙酮醇的反应,但并未分离得到预想中的加成产物,而是得到如Scheme 1所示的实验结果:在碳酸钾及碘化钾辅助作用下,3-亚烷基氧化吲哚环外C=C键被还原,生成3-取代氧化吲哚衍生物,丙酮醇则转变为较稳定的丙酮酸甲酯。

Scheme 1

Scheme 3

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

XT4-100B型熔点测定仪;Bruker DPX-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标);TENSOR 27型傅里叶变换红外光谱仪(KBr压片);Thermo Finnigan Q-Qrbittrap-HRMS型质谱仪;Bruker D8 Venture型X-射线单晶衍射仪。

乙腈为氢化钙存在下回流8 h蒸馏后获得,3-亚烷基酮底物参考文献方法自制[20]。其余所用试剂均为分析纯或化学纯。

1.2 合成(以2a为例)

向干燥反应瓶中加入3-亚烷基酮1a50.00 mg(0.20 mmol), K2CO327.60 mg(0.20 mmol), KI 3.30 mg(0.02 mmol),并加入1.00 mL未经处理的CH3OH,室温搅拌2 h。薄层色谱检测(展开剂:甲醇/乙酸乙酯/石油醚=1/3/10,V/V/V),待3-亚烷基酮底物消失,向体系加入5.00 mL水,乙酸乙酯(3×5.00 mL)萃取,合并有机相,用无水CaCl2干燥后,蒸除溶剂,残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚=1/5,V/V)得化合物2a～2m。

3-(2-氧-2-苯乙基)吲哚-2-酮(2a)[25]:淡黄色固体,收率73%, m.p.175～177 ℃;1H NMRδ: 8.41(s, 1H, NH), 7.98～7.96(m, 2H, Ar—H), 7.58～7.55(t,J=7.2Hz, 1H, Ar—H), 7.47～7.43(t,J=7.6 Hz, 2H, Ar—H), 7.21～7.16(m, 2H, Ar—H), 6.96～6.93(m, 1H, Ar—H), 6.90～6.88(d,J=8.0 Hz, 1H, Ar—H), 4.10～4.07(m, 1H, —CH—), 3.79～3.85(dd,J1=3.2 Hz,J2=18.0 Hz, 1H, —CH2—), 3.49～3.42(dd,J1=8.8 Hz,J2=18.4 Hz, 1H, —CH2—)。

3-(2-氧-2-对甲基苯乙基)吲哚-2-酮(2b)[25]:淡黄色固体,收率87%, m.p.163～165 ℃;1H NMRδ: 9.04(s, 1H, NH), 7.88～7.86(d,J=8.0 Hz, 2H, Ar—H), 7.25～7.24(m, 2H, Ar—H), 7.20～7.15(m, 2H, Ar—H), 6.95～6.89(m, 2H, Ar—H), 4.12～4.08(m, 1H, —CH—), 3.81～3.76(dd,J1=3.2 Hz,J2=18.4 Hz, 1H, —CH2—), 3.45～3.38(dd,J1=9.2 Hz,J2=18.0 Hz, 1H, —CH2—), 2.39(s, 3H, —CH3)。

3-(2-氧-2-对甲氧基苯乙基)吲哚-2-酮(2c)[25]:淡黄色固体,收率85%, m.p.166～168 ℃;1H NMRδ: 9.09(s, 1H, NH), 7.98～7.96(d,J=8.8 Hz, 2H, Ar—H), 7.23～7.16(m, 2H, Ar—H), 6.97～6.91(m, 2H, Ar—H), 4.11～4.09(m, 1H, —CH—), 3.88(s, 3H, —OCH3), 3.81～3.76(dd,J1=2.8 Hz,J2=18.0 Hz, 1H, —CH2—), 3.45～3.38(dd,J1=8.8 Hz,J2=18.0 Hz, 1H, —CH2—)。

3-(2-氧-2-对氯苯乙基)吲哚-2-酮(2d)[26]:淡黄色固体,收率61%, m.p.184～186 ℃;1H NMRδ: 8.22(s, 1H, NH), 7.94～7.91(d,J=8.4 Hz, 2H, Ar—H), 7.46～7.44(d,J=8.8 Hz, 2H, Ar—H), 7.26～7.20(m, 2H, Ar—H), 7.00～6.96(m, 1H, Ar—H), 6.92～6.90(m, 1H, Ar—H), 4.09～4.07(m, 1H, —CH—), 3.83～3.77(dd,J1=3.2 Hz,J2=18.0 Hz, 1H, —CH2—), 3.47～3.41(dd,J1=8.8 Hz,J2=18.0 Hz, 1H, —CH2—)。

3-(2-氧-2-对氟苯乙基)吲哚-2-酮(2e):淡黄色固体,收率73%, m.p.162～164 ℃;1H NMRδ: 8.55(s, 1H, NH), 8.03～8.00(m, 2H, Ar—H), 7.22～7.19(m, 2H, Ar—H), 7.16～7.12(m, 2H, Ar—H), 7.00～6.95(m, 1H, Ar—H), 6.93～6.91(m, 1H, Ar—H), 4.10～4.07(m, 1H, —CH—), 3.83～3.78(dd,J1=3.2 Hz,J2=18.0 Hz, 1H, —CH2—), 3.48～3.41(dd,J1=8.8 Hz,J2=18.4 Hz, 1H, —CH2—);13C NMRδ: 195.24, 179.85, 167.25, 164.71, 141.42, 132.78, 132.75, 130.89, 130.80, 129.54, 128.15, 124.59, 122.52, 115.98, 115.76, 109.72, 41.59, 39.71; IRυ: 3194, 1690, 1594, 1467, 737 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C16H13FNO2{[M+H]+}270.0923 found 270.0925。

3-(2-氧-2-间氯苯乙基)吲哚-2-酮(2f):淡黄色固体,收率63%, m.p.182～184 ℃;1H NMRδ: 8.24(s, 1H, NH), 7.97(s, 1H, Ar—H), 7.87～7.85(d,J=8.0 Hz, 1H, Ar—H), 7.57～7.55(m, 1H, Ar—H), 7.44～7.40(m, 1H, Ar—H), 7.24～7.20(m, 2H, Ar—H), 7.00～6.98(m, 1H, Ar—H), 6.93～6.91(m, 1H, Ar—H), 4.10～4.07(m, 1H, —CH—), 3.81(dd,J1=3.2 Hz,J2=18.4 Hz, 1H, —CH2—), 3.48～3.42(dd,J1=8.8 Hz,J2=18.4 Hz, 1H, —CH2—);13C NMRδ: 195.65, 179.62, 141.39, 137.78, 135.13, 133.44, 130.07, 129.38, 128.32, 128.21, 126.24, 124.57, 122.56, 109.73, 41.48, 39.93; IRυ: 3214, 1713, 1688, 1618, 1469, 768 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C16H13ClNO2{[M+H]+}286.0635 found 286.0629。

3-(2-氧-2-邻氯苯乙基)吲哚-2-酮(2g):淡黄色固体,收率60%, m.p.183～185 ℃;1H NMRδ: 7.97(s, 2H, NH), 7.87～7.85(d,J=7.6 Hz, 1H, Ar—H), 7.57～7.55(m, 1H, Ar—H), 7.44～7.40(m, 1H, Ar—H), 7.23～7.20(m, 2H, Ar—H), 7.00～6.96(m, 1H, Ar—H), 6.92～6.90(m, 1H, Ar—H), 4.09～4.07(m, 1H, —CH—), 3.83～3.78(dd,J1=3.2 Hz,J2=18.0 Hz, 1H, —CH2—), 3.48～3.42(dd,J1=8.8 Hz,J2=18.4 Hz, 1H, —CH2—);13C NMRδ: 195.62, 179.22, 141.23, 137.75, 135.13, 133.47, 130.08, 129.36, 128.32, 128.22, 126.24, 124.62, 122.60, 109.61, 77.23, 41.39, 39.93; IRυ: 3197, 1707, 1679, 1468, 746 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C16H13ClNO2{[M+H]+}286.0633 found 286.0629。

3-(2-氧-2-对溴苯乙基)吲哚-2-酮(2h)[25]:淡黄色固体,收率81%, m.p.178～180 ℃;1H NMRδ: 8.66(s, 1H, NH), 7.85～7.83(d,J=8.4 Hz, 2H, Ar—H), 7.62～7.60(d,J=8.8 Hz, 2H, Ar—), 7.23～7.19(m, 2H, Ar—H), 6.99～6.95(m, 1H, Ar—H), 6.93～6.91(m, 1H, Ar—H), 4.09～4.07(m, 1H, —CH—), 3.82～3.77(dd,J1=2.8 Hz,J2=18.4 Hz, 1H, —CH2—), 3.47～3.40(dd,J1=8.8 Hz,J2=18.4 Hz, 1H, —CH2—)。

3-(2-氧-2-对乙基苯乙基)吲哚-2-酮(2i):淡黄色固体,收率80%, m.p.168～170 ℃;1H NMRδ: 8.64(s, 1H, NH), 7.93～7.91(d,J=7.6 Hz, 2H, Ar—H), 7.30～7.26(m, 2H, Ar—H), 7.22～7.18(m, 2H, Ar—H), 6.98～6.91(m, 2H, Ar—H), 4.12～4.10(m, 1H, —CH—), 3.84～3.79(d,J=18.0 Hz, 1H, —CH2—), 3.48～3.41(dd,J1=8.8 Hz,J2=18.0 Hz, 1H, —CH2—), 2.74～2.68(q, 2H, —CH2—), 1.27～1.24(t, 3H, —CH3);13C NMRδ: 196.48, 180.22, 150.56, 141.44, 134.08, 129.79, 128.42, 128.23, 128.05, 124.67, 122.47, 109.74, 41.69, 39.75, 28.99, 15.18; IRυ: 3187, 1702, 1682, 1472, 752 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C18H18NO2{[M+H]+}280.1329 found 280.1332。

3-(2-氧-2-对丙基苯乙基)吲哚-2-酮(2j):淡黄色固体,收率77%, m.p.173～175 ℃;1H NMRδ: 8.71(s, 1H, NH), 7.92～7.90(d,J=7.2 Hz, 2H, Ar—H), 7.28～7.26(d,J=7.6 Hz, 2H, Ar—H), 7.22～7.17(m, 2H, Ar—H), 6.98～6.91(m, 2H, Ar—H), 4.12～4.10(m, 1H, —CH—), 3.84～3.80(d,J=18 Hz, 1H, —CH2—), 3.48～3.42(dd,J1=8.8 Hz,J2=18.0 Hz, 1H, —CH2—), 2.66～2.62(m, 2H, —CH2—), 1.69～1.64(m, 2H, —CH2—), 0.95(t, 3H, —CH3);13C NMRδ: 196.52, 180.29, 149.06, 141.49, 134.10, 129.80, 128.82, 128.32, 128.04, 124.66, 122.45, 109.74, 41.70, 39.76, 38.05, 24.20, 13.76; IRυ: 3188, 1669, 1620, 1471, 747 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C19H20NO2{[M+H]+}294.1486 found 294.1489。

3-(2-氧-2-间溴苯乙基)吲哚-2-酮(2k):淡黄色固体,收率70%, m.p.172～174 ℃;1H NMRδ: 8.68(s, 1H, NH), 7.93～7.91(d,J=9.0 Hz, 2H, Ar—H), 7.45～7.43(d,J=9.0 Hz, 2H, Ar—H), 7.21～7.19(m, 2H, Ar—H), 6.98～6.96(m, 1H, Ar—H) , 6.92～6.9(m, 1H, Ar—H), 4.09～4.07(m, 1H, —CH— ), 3.81～3.77(dd,J1=2.0 Hz,J2=12.0 Hz, 1H, —CH2—), 3.45～3.41(dd,J1=6.0 Hz,J2=12.0 Hz, 1H, —CH2—);13C NMRδ: 195.67, 180.07, 141.52, 140.01, 134.59, 129.56, 129.46, 129.04, 128.16, 124.51, 122.49, 109.83, 77.23, 77.02, 76.81, 41.60, 39.74; IRυ: 3208, 1731, 1709, 1499, 762 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C16H13BrNO2{[M+H]+}330.0128 found 330.0124。

1-甲基-3-(2-氧-2-苯乙基)吲哚-2-酮(2l)[13]:淡黄色固体,收率71%, m.p.136～138 ℃;1H NMRδ: 7.99～7.97(d,J=7.6 Hz, 2H, Ar—H), 7.59～7.56(m, 1H, Ar—H), 7.49～7.45(m, 2H, Ar—H), 7.29～7.24(m, 2H, Ar—H), 7.01～6.97(m, 1H, Ar—H), 6.87～6.85(m, 1H, Ar—H), 4.09～4.07(m, 1H, —CH—), 3.86～3.81(dd,J1=2.8 Hz,J2=18.4 Hz, 1H, —CH2—), 3.43～3.36(dd,J1=9.2 Hz,J2=18.4 Hz, 1H, —CH2—)。

1-叔丁氧羰基-3-(2-氧-2-对甲氧基苯乙基)吲哚-2-酮(2m)[26]:淡黄色固体,收率35%, m.p.179～181 ℃;1H NMRδ: 7.98～7.97(d,J=7.2 Hz, 2H, Ar—H), 7.73～7.71(d,J=8.0 Hz, 1H, Ar—H), 7.58～7.54(m, 2H, Ar—H), 7.47～7.43(m, 2H, Ar—H), 7.28～7.24(m, 2H, Ar—H), 7.11～7.07(m, 1H, Ar—H), 4.50～4.47(m, 1H, —CH—), 4.07～4.00(dd,J1=4.4 Hz,J2=18.0 Hz, 1H, —CH2—), 3.68(s, 3H, —CH3), 3.41～3.35(dd,J1=4.4 Hz,J2=18.0 Hz, 1H, —CH2—), 1.52(s, 9H, N—BOC—H)。

1.3 化合物2c的单晶测试

还原产物的结构通过代表化合物2c(CCDC:2063935)的X-射线单晶衍射测试进一步确认,其测试结果如图1所示。

图1 化合物2c的X-射线单晶衍射图Figure 1 Single crystal X-ray diffraction of compound 2c

2 结果与讨论

2.1 合成

在碳酸钾及催化量碘化钾10%(物质的量分数)存在下,将丙酮醇与3-亚烷基氧化吲哚在搅拌下加入到甲醇中,3-亚烷基酮的环外双键被选择性还原,得到3-取代氧化吲哚产物。苯环上取代基的电子效应对反应没有明显影响,而氮原子保护基的位阻对反应具有不利影响,表现为甲基保护基对还原产物影响不大(产物2l收率71%),而叔丁氧碳基保护基则导致还原产物(产物2m收率35%)降低。此外,溶剂对3-亚烷基酮的还原反应能否顺利进行具有显著影响,以无取代3-亚烷基酮底物1a还原反应为模板,其实验结果见表1。结果表明，该反应在甲醇或未经处理的乙腈溶液中可顺利进行。当使用氢化钙(CaH2)处理过的无水乙腈作溶剂时,仅生成痕量产物,而使用无水乙腈作溶剂时,在同时加入活化的分子筛以除去痕量水的条件下,该还原反应不能发生。因此，反应历程中可能存在水或甲醇的参与步骤。

表1 溶剂对3-亚烷基酮还原反应的影响Table 1 Influence of solvents for the reduction of 3-phenacylideneoxindole

2.2 反应

为进一步研究反应机理,本研究进行了标记实验。可以观察到,采用氘代甲醇代替甲醇作为反应溶剂时,还原产物中亚甲基位置的氢确实存在被氘取代的现象(Scheme 2)。

Scheme 2

该标记实验结果显示,取代氧化吲哚产物3-位—CH—氢未被氘同位素取代(含氘0%),而3-位取代基—CH2—两个氢含氘量均为33%。对比施敏课题组报道标记实验结果(氧化吲哚3-位—CH—氢与氘代水之间存在氢氘交换、3-位取代基—CH2—氢不发生氘交换)[17],推断3-亚烷基酮环外C=C键加氢还原历程中(Scheme 2),氧化吲哚3-位—CH—氢源自分子内氢转移,而3-位取代基—CH2—氢主要由反应体系提供(源于溶剂或溶剂中存在的极少量水)。同时,由粗产物GC-MS谱图显示可知,存在产物和丙酮酸甲酯特征峰,因而推测该还原反应可能经过加成-分解历程实现(Scheme 3)。

首先,在碳酸钾的作用下,丙酮醇转化为其负离子形式[28]。但由于碘负离子亲核性更强,其先与3-亚烷基酮的双键发生加成,之后作为离去基团被丙酮醇负离子取代,形成3个可能的中间体。标记实验结果显示,产物3-位—CH—氢未被氘同位素取代,可推测中间体Ⅲ由中间体Ⅰ和Ⅱ经过分子内质子转移生成。中间体Ⅲ负电荷在电负性较大的氧原子上,为3个中间体中较为稳定的结构,其在KI及空气存在下分解,生成3-取代氧化吲哚负离子及丙酮醛。3-取代氧化吲哚负离子夺取甲醇中的活性氢转变为产物2a,对应标记实验结果显示—CH2—两个氢,其含氘量均为33%。丙酮醛被空气-碘化钾体系氧化为丙酮酸[29],后者与甲醇反应生成稳定的丙酮酸甲酯。

2.2 表征

3-取代氧化吲哚产物的结构经1H NMR、13C NMR、 IR和HR-MS(ESI)表征确定。化合物1H NMR谱图显示,3-位—CH2—表现为两组dd峰(位移值大约相差0.3),耦合常数分别为2.0～4.4, 18.0～18.4, 2.8～8.8和12.0～18.4,说明—CH2—两个碳氢与邻位—CH—相对位置不同,其中一个在氧化吲哚平面之上,另一个在面下;同时也说明—CH—的碳是一个手性碳,产物以一对对映体形式存在。结合图1化合物2c的X-射线单晶衍射结构,可清楚地观察到3-位—CH2—(C9)两个H分别位于吲哚平面的两侧。因此,3-位—CH2—(C9)两个H属于化学不等价、磁不等价的氢,其在1H NMR谱图中显示为位移值不同的两组峰。

3 结论

以丙酮醇为还原剂在室温下对3-亚烷基氧化吲哚进行选择性加氢还原,共得到13个3-烷基取代氧化吲哚,其中6个为新化合物。此外,通过标记实验和粗产物GC-MS测试对其机理进行了研究,提出了可能的反应机理。与文献报道的三甲基膦、乙硫醇/苯硫酚及硫代硫酸钠等还原剂(主要针对氮原子带保护基的3-亚烷基氧化吲哚进行还原)比较,该还原方法具有原料易得、反应条件温和、操作简单等优点。