对药品上市许可持有人进行药品上市后变更的管理

吴仁德，谢春菲，金狮，梁国嫔

江西省药品检查员中心，江西 南昌 330000

药品生产是依赖稳定、一致和持续可控的状态来确保产品的质量、安全性和有效性的［1］。这就要求企业必须具备科学有效的药品质量体系（PQS），包括工艺性能和质量监测系统、纠正与预防措施系统（CAPA）、变更管理系统和管理回顾等。随着时代的进步，药品的受众在发生变化，用药需求也随之发生变化，药品上市许可持有人要谋求发展，必须不断地进行创新及产品研发、工艺改进等工作，而创新、持续改进、工艺性能和产品质量监测结果以及CAPA 可能会导致变更［2］。可以说在药品整个生命周期中，变更贯穿始终。

为鼓励持续改进，同时确保药品质量，使变更达到预期的目的，国际上主要的GMP 法规或指南均对变更管理给予高度关注并作出了相应的规定。欧美采取以风险为基础划分变更事项风险级别的方法，增加企业对生产变更操作的灵活性和对上市后变更的预测性，促进企业应用新技术，节约监管资源和企业变更成本［3］。与欧盟、美国、日本相比，我国在产品上市后对药品上市许可持有人变更采取比较严格的审批制度［4］。2021 年，国家药品监督管理局和药品审评中心密集出台了已上市化学药品、中药、生物制品药学变更的政策和研究技术指导原则，为各级药监部门对药品变更监管及药品上市许可持有人进行药品变更提供了强有力的政策支持和技术指导。

1 药品上市许可持有人应在相关变更法律法规要求下进行变更，遵守变更管理原则

1.1 依法依规原则

药品上市后的各种变更会对药品的安全性、有效性、质量可控性产生影响甚至重大影响，药品变更管理也因此受到各国监管机构和法律体系的严格规定［5］。目前规范和管理这些变更的法律体系主要由《药品管理法》《药品注册管理办法》《药品上市后变更管理办法（试行）》《药品生产监督管理办法》《药品生产质量管理规范》等法律法规组成。其中《药品上市后变更管理办法（试行）》中对药品上市许可持有人药品上市后变更管理责任进一步强化，进一步规范药品上市后变更工作，将药品上市后变更进行了科学合理分类［6］。药品上市许可持有人应在该办法及相关的变更指导原则框架下依法依规进行变更活动。

1.2 风险控制原则

针对技术变更应当在变更前开展风险评估，根据风险评估结论对变更进行分级管理；对变更过程中识别出的风险采取有效的预防措施，加以控制或消除，并对效果进行科学、合理的评价。药品处方、生产工艺、批量、质量标准等某一方面的变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性带来全面的影响，药品上市许可持有人应在变更研究的基础上，进行充分分析，全面评估、验证变更事项对药品带来的影响。

1.3 主体原则

药品上市许可持有人是变更研究的主体，需要承担起保证产品质量的主体责任，要不断深入对产品的研究［7］，对变更发生的后果负主体责任，切实提升完善其质量管理体系。药品上市许可持有人应对药品的研发、生产、质量控制、产品的性质等有着全面和准确的了解，当发生变更时，药品上市许可持有人应当全面掌控变更的起因、过程及结果，部署好各参与变更部门的各项工作，以更高效完成变更工作，实现药品的全生命周期管理。

2 药品上市许可持有人应在充分的风险评估基础上，建立科学合理的变更管理系统

为正确评估、批准和实施变更，企业应具备有效的变更管理系统。良好的变更管理系统可确保及时有效地开展变更活动，且应保证不会产生非预期的变更后果。

2.1 变更管理人员的确定

所有的变更都是由人来完成的，从变更申请的提出，到对变更申请进行评估、审核、制定实施计划，再到进行相应试验、验证、更新相关规程等，再到批准变更实施及变更跟踪反馈效果等，各个阶段都离不开相关实施人及质量部门、法规部门等相关部门的配合与支持，这对参与变更人员的素质及其是否具备相关变更知识储备是一大考验。故企业在变更工作开展前应确定变更人员，组建相应的变更工作主管部门。

2.2 知识管理与变更管理过程之间的关系

药品上市许可持有人必须在整个产品生命周期中使用有效的药品质量体系（PQS），这包括由知识管理所支持的适当变更管理［8］。变更研究的目的是在药品全生命周期内，通过不断积累药品生产与质量数据、加深对工艺的理解而进行持续改进，提升工艺稳健性，提升质量［9］。对变更的评估应当基于对产品和工艺的知识管理，所称的知识应当包含并不限于：原辅料、厂房和设备、分析方法、工艺步骤、供应商、质量标准、包装材料、操作规程等。知识管理贯穿于整个变更管理过程，药品上市许可持有人应充分认识到知识管理的重要性，在变更过程中不断地收集、分析、储存和传递关于产品、生产工艺及组分信息等知识，以期达到变更管理效能最大化。知识管理与变更过程之间的关系见图1。

图1 知识管理与变更过程之间的关系

2.3 变更管理程序

变更管理程序包含：变更的风险评估，变更申请，制定变更实施计划（SMP），制定变更项目实施方案和报告（STP），变更实施的审核与批准，变更实施与跟踪，变更效果评价及变更级别再确认，合规申报和批准变更生效，变更回顾与分析等。其中风险评估至关重要，是对变更的必要性进行确认。药品上市许可持有人可运用药品质量风险管理（quality risk management，QRM）工具［10］，对变更进行风险分析研判，根据变更的可能风险程度及影响因素范围，确定变更的风险级别；按照层级管理原则，确定责任部门和人员开展后续的变更管理工作，并拟定合适的预防措施。如果评估结论为变更风险不可控，或预防措施成本不可接受，则风险不可接受，应停止变更活动。

2.4 变更风险评估

变更风险评估是全方位的，其内容要素应包括：质量影响评估（包涵质量标准、检验方法及验证、稳定性研究、工艺验证、生物等效性研究、设备环境等）和必要性评估。在保证药品在变更后质量的安全、有效、质量均一和稳定性前提下，也应考虑其他一些必要性因素，如EHS 影响（环境Environment、健康Health、安全Safety），成本影响，消费者影响及市场因素影响等。在考虑药品质量及经济因素的同时，不应该放松其社会因素的考量，只有三者有机结合，达到辩证统一，才能算得上是一个科学合理的变更。

3 科学合理开展变更管理工作

3.1 变更管理类别的确定

药品上市持有人发生的变更在法律、法规或技术指导原则中已明确变更管理类别的，一般应当根据规定确定变更管理类别。未明确变更管理类别的，持有人应当根据变更管理规程、风险评估结论、研究验证结论和产品自身特性等技术手段，参考有关技术指导原则，科学合理确定变更管理类别。

3.2 法规中未明确变更管理类别的确定

药品上市持有人在充分研究、评估和必要的验证基础上无法确定变更管理类别的，可以与省级药品监管部门进行沟通。自国家发布《药品上市后变更管理办法（试行）》以来，各省药监局陆续出台了本省和上述变更文件相配套的文件，以管理中等变更，并促进省内各类变更的科学规范进行，更好地为企业服务。如2021 年1 月18 日浙江省在国家药品监督管理局发布变更管理文件5天后发布了《浙江省药品监督管理局关于药品上市后变更管理类别沟通交流有关事项的公告》（2021 年第1 号）［11］；2021 年9 月3 日江西省发布了《江西省药品监督管理局关于药品上市后变更管理类别沟通交流事宜的通知》（赣药监药注〔2021〕24 号）［12］等。

在各省出台的药品上市后变更管理类别沟通交流工作文件中，都明确了沟通交流的工作程序，沟通的类别与方式以及需报送的相关研究资料等。各持有人应充分利用省内出台的变更相关实施细则等规章进行变更工作，应注意的是在沟通未达成一致的条件下进行变更时应采取就高不就低原则。如属于审批类变更意见不一致的，持有人应按照审批类变更提出申请；对变更到底属于备案类还是报告类不一致的，应以备案类进行。

4 企业应做好变更后的回顾分析等后续研究工作

变更不会因为经过风险评估，通过了相应的批准，实施了变更就结束，企业应当在变更实施后继续收集相应的数据，进行相关的变更后研究，以确认变更是否在达到预期的目的同时，未产生不良的后果。

企业对产品的长期监测数据包括：偏差、稳定性考察、年度数据回顾及投诉处理等。他们将为产品变更后的质量提供有力的证据和反馈。通过对以上监测数据的评估，如果发现任何质量相关的问题，应进行调查并确认是否由变更所引起。如果是，应重新评估变更并做出相应处理行动。

药品上市持有人应针对不同级别的变更制定不同的阶段性回顾分析周期与频次，重点针对变更后的效果稳定性、质量稳定性及系统影响性进行研究，并形成变更事项回顾分析报告。所有的变更应在年度质量回顾中进行回顾与分析，并形成年度报告。特别要注意的是，若在变更回顾分析中发现新的风险，应及时进行重新风险评估与分析，必要时制定相应的纠正与预防措施，如补充申请，恢复原状，对已上市药品进行召回等相应管控措施。

5 充分重视质量体系类变更工作

在变更类别中，除注册事项和监管事项变更外，还存在一种质量体系类的变更，即除申报类变更事项以外的其他与生产、质量相关的变更。如：工艺参数和内控质量标准在批准范围内的调整；不改变设备工作原理的非关键设施设备变更；人员的变更（关键岗位人员除外）；组织机构的变更；文件系统的变更；设备或厂房的编号原则变更等。

企业不能因为质量体系类变更不用向相关部门报备而随意为之，相反此类变更也应当按照GMP要求进行管理，开展必要的确认、验证、校验、稳定性考察及回顾分析等工作。一方面这是法规要求，GMP（2010 年修订）第162 条中规定变更等其他重要文件资料应当长期保存，这有利于企业完善产品档案，可以完整地追溯产品从研发以来的整个历史过程。另一方面此类变更对产品质量的影响存在不确定性，若不严格按照变更程序进行，与药品管理法中的质量可控性背道而驰，这是不可接受的。

值得注意的是，此类变更若未关联申报类变更，则应在GMP 管理要求下，按照企业内部相应的变更管理规程进行变更申报及流程管理，而无需向监管部门申报。但如果此类非申报类变更关联了生产监管变更或药品注册事项变更，则应当按照申报类变更管理规程进行变更工作。

6 结语

药品上市后变更对于药品上市持有人来说是一项科学严谨且持久的工作，持有人应加强主体责任意识，在相关法律、法规及技术指导原则的指引下，建立科学合理的变更体系，整合企业各种资源，制定科学合理的变更管理程序，对变更进行充分的风险评估，同时应做好变更后的回顾分析等后续研究工作，将变更工作做得更细、更实，在不断提高企业药品质量水平前提下，实现经济效益及社会效益双提升。