中国原创心血管器械研发的新领域——室间隔缺损可降解封堵器获批上市的启示

潘湘斌，李泽夫

先天性心脏病（先心病）是最常见的出生缺陷，约占全部先天出生缺陷的1/3。而室间隔缺损（VSD）约占先心病总数的30%～50%[1]。随着影像学技术和介入治疗器械的进步，经导管介入封堵手术飞速发展，逐渐成为单纯先心病最主要的治疗方式[2]。自1996 年Amplatz 等使用镍钛记忆金属丝网研制出新式封堵器Amplatzer 后，先心病介入治疗器械研发开始应用镍钛合金的超弹性和形状记忆性能。这一设计理念成为了先心病封堵器设计的范式，并且极大地推动了先心病封堵器的研发进程。来自前瞻性随机对照试验的证据有力地证实，经导管介入封堵术优于手术修复，并发症发生率更低[3-6]。

尽管经导管介入封堵技术治疗房间隔缺损（ASD）、动脉导管未闭（PDA）、卵圆孔未闭（PFO）等方法成熟，疗效确切[7]，但治疗VSD 仍存在诸多问题。与房间隔、卵圆孔等心脏结构相比，室间隔以及心脏传导系统的解剖复杂性决定了介入器械治疗VSD 面临更大的挑战。即使封堵器成功释放，术后依然存在瓣膜损伤或造成房室传导阻滞的风险[8]。术后完全性房室传导阻滞是 VSD 封堵治疗的最严重并发症，发生率约0.6%～20%[9]。研究表明，封堵器尺寸不当以及植入部位封堵器伞盘持续机械性压迫造成的局部炎症、心肌水肿，是术后迟发房室传导阻滞最重要的原因[10]。然而，传统封堵器均由镍钛合金制成其骨架结构，封堵器释放后金属骨架永久残留在体内，不仅增加了术后房室传导阻滞的风险，更可能导致心肌磨蚀等严重并发症。研制具有良好生物相容性的完全可降解封堵器，使其作为引导自体组织生长填补缺损的“桥梁”，实现“介入无植入”，是解决介入封堵VSD 术后迟发心律失常的重要途径和亟待解决的问题。

受益于生物材料的快速发展，可吸收植入器械相继问世，为解决VSD 封堵器长期滞留体内的问题带来了曙光。在组织诱导性生物材料的理论指导下，国内外学者开始在心血管疾病领域开展相关可降解器械的研发。BioSTAR 和BioDisk 等部分可降解封堵器相继问世，成功应用于经导管介入封堵ASD 和PFO 手术，临床研究显示其具有较高的安全性和有效率[11-12]。但生物可降解材料在放射线下不显影，既往用于临床的生物可降解封堵器做不到完全可降解，金属骨架和金属标记点等可显影成分仍残留体内。

与ASD、PFO 介入治疗不同，可用于封堵VSD 的可降解封堵器的材料性能、降解速率和组织相容性的要求更高。一方面，如要保证封堵器降解之后不残留空腔，材料降解与缺损部位组织再生速度要相匹配，应在生物材料逐渐降解吸收的同时，通过诱导组织再生不断填充封堵器内部结构的所处位置。另一方面，适用于VSD 的可降解封堵器要承受两侧心室巨大压力差异，膜周部缺损位于主动脉瓣及三尖瓣下方，封堵后血流冲击封堵器可能对降解以及内皮化速度产生影响。

在理论指导和技术创新的基础上，国家心血管病中心积极探索“医工结合”创新机制，联合国家生物医学材料工程技术研究中心（成都）和乐普心泰医疗（北京）进行联合攻关，采用聚对二氧环己酮（PDO）和聚左旋乳酸（PLLA）平衡封堵器的降解速度和内皮化速度，制造出了适用于介入封堵VSD 的封堵器样品。骨架结构由PDO 制成，在人体内的降解开始于6 个月左右，12 个月基本降解。PDO 具有优异的组织相容性，在体内自然降解过程首先由高分子水解成大分子，再逐步降解为小分子，被细胞吞噬后进入三羧酸循环，变成丙酮酸，最终降解产物为二氧化碳和水。封堵器阻流膜由PLLA 制备，在人体内的降解开始于12 个月左右，2 年内基本降解。

但动物测试却发现高分子可吸收材料弹性远不如金属材料，样品被拉伸后经输送鞘管送入体内病变处，恢复成双伞盘结构的能力差，且形态臃肿，无法有效夹住缺损边缘。中国医学科学院阜外医院临床团队独辟蹊径，设计了封堵器动态结构及特殊的成型线帮助封堵器塑型，解决了可吸收材料弹性差、封堵器难以塑形的问题[13]。

为针对可降解材料在放射线下不显影的问题，我们采用原创超声引导介入治疗[14]，完全不需要X 线指引释放封堵器，不但实现了可降解封堵器无需金属标记物，也消除了放射线对患者及医护人员带来的医源性损伤，让中国在可吸收器械研制领域取得了“弯道超车”的巨大优势。

我们的初步研究显示，使用完全可降解封堵器治疗VSD 安全可行；术后6 个月的随访结果提示，封堵器左右伞盘降解情况良好，受试者随访期间无死亡、心脏穿孔、心包积液、心律失常、封堵器脱落、瓣膜反流、血栓形成等并发症发生[13]。随后中国医学科学院阜外医院牵头，联合中南大学湘雅二医院等多家单位正式开展了完全可吸收VSD 封堵器的正式临床研究，该项目历时3 年，手术成功率100%，所有患者完成术后24 个月的随访，无死亡及相关严重并发症。对比镍钛合金封堵器，可降解封堵器组受试者Ⅲ度房室传导阻滞的发生率明显减低。此款封堵器真正实现了“介入无植入”的理念。国家药监局也正式批准治疗VSD 的MemoSorb®封堵器上市，该封堵器是全球首款获批准上市的可吸收封堵器，是心血管介入治疗领域的重要里程碑（图1）。

图1 室间隔缺损完全可吸收封堵器的创新特性

生物可降解封堵器是一种很有前途的金属封堵器的替代品，在生物相容性、降解特性和器械相关并发症方面远远优于金属封堵器。然而，生物可降解封堵器的发展仍然具有挑战性。首先，可降解封堵器需要适当的结构强度和更好的可塑性，需要足够的强度来为缺损处提供内皮迁移的“桥梁”，直到完全内皮化。其次，未来可降解封堵器需要研发配套小直径输送鞘与可回收装置。与金属封堵器相比，可降解聚合物封堵器目前仍受限于尺寸更大的输送鞘。在封堵器释放位置不满意的情况下，重新定位将成为下一代可降解封堵器输送系统的关键功能。此外，作为一项新兴的制造技术，尽管3D 打印在医疗器械领域还处于起步阶段，但其可能成为快速制造个体化植入物不可或缺的方法，并带来革命性的技术更新。更为先进的4D 打印技术赋予了3D 打印植入物动态改变形态的能力以适应机体生理生长，这对婴儿先心病患者来说尤为重要。

目前，完全可降解封堵器的临床与基础研究依然还在继续，以证实完全可降解封堵器介入治疗先心病的长期效果。这有待更多真实世界临床研究的证据。同时，我国正在大力推动的医疗器械科学研究，将进一步促进组织诱导性生物材料及产品的转化与临床应用。完全可降解室间隔缺损封堵器的成功问世，无疑开辟了中国原创心血管器械研发的新领域。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突