基于PubMed数据库的胃肿瘤研究现状及热点聚类分析

罗惠予， 游雪梅， 汤春丽， 霍荣瑞， 李璇， 梁伊希， 吴留成

胃肿瘤是消化系统常见的疾病，总体分为恶性和良性，恶性肿瘤包括胃癌、淋巴瘤和间质瘤等，其中以胃癌最为常见。目前我国的胃癌疾病负担仍较重，据统计，2019年我国胃癌发病人数612 821例，发病率约为43.1/10万例，死亡人数421 539例，死亡率约为29.6/10万[1]。因此，对胃肿瘤进行探索也成为肿瘤医学研究的重点领域之一。学者们已从早期筛查、早期诊断、治疗以及发生发展机制等方面对胃肿瘤进行了积极探索，相关研究数量众多，但是却少有对该领域科学研究活动基本状况的整体性和客观性分析。鉴于此，本研究采用文献计量学方法，通过检索PubMed数据库胃肿瘤方面的研究，再利用书目共现分析系统(bibliographic items co-occurrence matrix builder，BICOMB)和图形聚类工具对其进行统计分析，探索胃肿瘤领域的研究热点分布，旨在帮助国内学者准确掌握该领域的研究现状，为相关科研人员今后选择研究方向提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略 检索2016年1月1日至2021年4月23日期间PubMed数据库中有关胃肿瘤的相关文献。检索方式选择主题词检索，检索式为：(“Stomach Neoplasms”[Mesh] NOT comment [Publication Type])AND(“2016/01/01”[PDAT]：“2021/04/23” [PDAT])，检索日期为2021年4月23日。

1.3 聚类分析 使用图形聚类工具(gCLUTO 1.0)进行双向聚类分析，双向聚类是同时聚类数据矩阵中的变量和样本，在实现聚类对象和属性两个方向聚类的同时提取联合信息。聚类方法选择重复二分法，相似性采用cosine函数，判别函数选用I2。筛选聚类结果，分别测试3～10个聚类，选择类内相似度相对较高且类间相似度相对较低的聚类结果以获得最佳的类群数，最后对聚类结果进行可视化。可视化聚类结果包括2个部分：一部分是主题词聚类树状图，另一部分是由高斯曲线拟合聚类的山峰图[3]。

1.4 聚类分析结果判读 主体聚类树状图的左侧表示对高频主题词的聚类，右侧是列出的高频主题词。山峰图中的每个山丘是一个聚类合集，山丘体积与聚类内的对象数量成比例，即山丘的体积越大包含的文献量越多；山丘的高度与聚类内相似性成比例，即山丘越陡峭聚类内相似性越大。山丘丘顶的颜色代表了聚类内标准差的大小(从低到高依次为红、黄、绿、浅蓝、深蓝)，标准差越低说明该聚类内研究内容的一致性越好，标准差越高说明该聚类内研究内容的一致越差；如红色代表聚类内相似度标准差低，说明该聚类内研究内容高度一致；蓝色则代表聚类内相似度标准差高，说明该聚类内研究内容一致性差。

2 结果

2.1 文献发表情况 根据检索策略，本研究共检索到18 982篇胃肿瘤相关文献，2016～2021年依次为4 040，3 847，4 021，4 133，2 648和293篇。

表1 2016—2021年胃肿瘤相关研究发文量前10名的核心期刊

所检索到的文献共来源于58个国家，根据普莱斯定律[4]，发文量≥58篇的核心发文国家有15个，共发文10 824篇，其中发文量由高到低依次为美国(2 983篇，占27.56%)、日本(1 515篇，占14.00%)、英国(1 511篇，占13.96%)、德国(1 031篇，占9.53%)、荷兰(834篇，占7.72%)，我国发文量位于第6位(725篇，占6.70%)，说明欧美国家及日本在该领域的研究具有领先实力，我国与之相比仍有一定差距，见表2。

表2 2016—2021年胃肿瘤相关研究的核心发文国家

2.3 高频主题词分布 BICOMB系统共提取发表文献79个关键词，并按词频从高到低排序，其中频次前10的高频主题词有胃肿瘤/病理学，胃肿瘤/外科，胃肿瘤/遗传学，胃肿瘤/药物疗法，胃肿瘤/代谢，胃肿瘤/诊断，胃切除术/方法，胃肿瘤/疗法，MicroRNAs/遗传学，胃肿瘤 /死亡率。前30的高频主题词详见表3。

表3 2016—2021年胃肿瘤相关研究前30的高频主题词及副主题词

2.4 高频主题词聚类结果 对主题词及副主题词进行双向聚类分析，发现分为10类时聚类效果最好，并绘制对应的可视化矩阵(图1)和可视化山丘图(图2)，结果显示：①聚类0主要包括胃食管结合部腺癌(AEG)诊治等内容，体积最小，高度最高，丘顶颜色为红色，说明该聚类内研究内容高度一致。②聚类1、5主要为胃肿瘤基础研究相关内容，丘顶颜色为黄色。其中聚类1的山丘高度排名第2位，说明该聚类内研究内容一致性较好。③聚类2主要包括胃肿瘤流行病学、幽门螺杆菌(HP)感染治疗等，体积最大，山丘高度排名第3位，丘顶颜色为黄色，说明该聚类内研究数量最多，研究内容一致性较好。④聚类3主要包括胃癌靶向药物治疗等，山丘高度排名第4位，丘顶颜色为红色，说明该聚类内研究内容高度一致。⑤聚类4主要是Ⅳ期胃癌相关内容，山丘高度排名第5位，丘顶颜色为黄色，说明该聚类内研究内容一致性较好。⑥聚类6主要包括胃肠间质瘤手术、内镜下黏膜切除术等早期胃癌诊治相关内容，山丘高度排名第7位，丘顶颜色为黄色，说明该聚类内研究内容一致性较好。⑦聚类7、8、9体积均偏小，丘顶颜色为绿色，说明聚类内文章数量较少，研究内容较为一致。其中聚类7主要为AEG及胃癌手术相关内容；聚类8、9主要为标志物、体外药效实验及基因学相关研究。

图1 2016—2021年胃肿瘤相关文献主题词聚类树状图

注：可视化山丘图中“0-9”之后的数字如“28345805、26549025、26769141”代表文章的PMID号，是每个聚类内最具代表性的文章

3 讨论

本研究采用文献计量分析的方法分析近5年胃肿瘤领域的国际研究热点，结果显示，2016—2019年胃肿瘤研究数量呈小幅度波动(年平均4 000篇左右)，但是2020年因受新型冠状病毒肺炎疫情影响研究数量大幅下降至2 648篇，2021年上半年更减少至293篇。在发文期刊方面，本研究发现该领域内文献来源期刊广泛，共来源于1 139本期刊。从发文国家来看，欧美国家和日本在该领域较突出，发文量占据领先地位，可见欧美国家和日本是胃肿瘤研究领域的主要贡献者。值得一提的是日本，发文量排在第二位，这与日本的胃癌高发病率及高关注度有关，也与其经费投入和科研水平分不开。相比之下，同样是胃癌高发的我国发文量仅排第6位，提示我国在胃肿瘤领域的研究工作任重而道远，有待进一步深入探索。

本研究的聚类分析的结果显示，2016—2021年胃肿瘤国际研究热点主要集中于胃食管结合部癌诊治、胃肿瘤基础研究、HP感染、内镜下黏膜切除术、胃癌手术、化疗和晚期胃癌治疗等6个方面：①关注AEG的诊治。本研究中聚类0为AEG诊治方面的研究。AEG是位于食管胃中间特殊部位的肿瘤，以腺癌为主。虽然AEG在我国的发病率较低，但是全世界范围内逐渐上升的发病率使其成为研究热点[5]。因此AEG日益受到重视，但是有关其诊疗方面还存在较多争议。首先，虽然AEG的分型主要采用Siewert分级，但是仍缺乏统一标准[6-7]；其次，由于新辅助治疗在局部进展期胃和AEG存在差异，所以AEG的最优的新辅助治疗方式仍有待探索，近年来分子靶向药物和免疫治疗的不断出现为进展期AEG治疗提供了新的研究领域。②重视胃癌基础方面的研究。本研究中聚类1，聚类5，聚类8和聚类9均是有关胃癌基础方面的研究。虽然胃癌在临床研究方面取得不少进展[8]，但是胃癌的总体疗效并未令人满意，主要是诸多关键问题尚未解决，例如胃癌的病因及发病机制、能用于早期诊断的标志物、化疗的低反应率等。因此，以发病机制、诊断标志物和药物疗效等为重点的基础研究一直被高度重视，4个聚类内的代表文章主要有LÜ等[9]关于LncRNA BC32469调控miR-1207-5p、Sepulveda等[10]关于癌基因甲基化的研究、Zhou等[11]关于miR-21调控PTEN/Akt信号通路研究以及Yatagai等[12]关于TP53在胃癌发生发展的作用机制研究，以及Tsai等[13]关于miR-196a/b作为Ⅳ期胃癌标志物等研究，由此可见目前的研究主要集中在cirRNA、miRNA、LncRNA等分子层面上，尤其是关于LncRNA的基础研究。未来由于还缺乏胃癌有效的早期诊断标志物，且治疗效果欠佳，有关新的标志物及胃癌发生发展机制的探索仍然会是胃癌基础研究热点。③着眼HP感染处理。HP感染是胃部疾病(包括慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等)的重要病因，是Ⅰ类致癌原，其中90%的非贲门胃癌病因为HP感染[14]。本研究中聚类2的代表文章也是围绕着HP感染率、HP根除指征、HP根除方案以及HP与胃癌的关系等，大多为HP感染的相关共识或指南，说明着眼HP感染处理已成为学者们关注的问题。2015年《HP胃炎京都全球共识报告》也指出，HP感染胃炎是一种感染(传染)性疾病，所有HP阳性者都应接受根除治疗，除非存在抗衡因素[15]。然而，尽管目前对HP的认识不断深入，根除HP降低胃癌风险的证据也愈来愈多，但HP耐药依然是全球面临的一大难题，因此有关HP的研究热点逐渐侧重于探索新的根除方案以应对HP的耐药形势，以及HP根除对癌前病变(肠化生等)的影响等。④探索胃癌靶向药物治疗。聚类3主要是围绕胃癌靶向治疗的研究。晚期胃癌主要的治疗手段是药物治疗，而传统化疗药物的疗效已趋平台，进一步探索新型的分子靶向药物成为提高晚期胃癌疗效的关键。2010年，TOGA研究结果奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性晚期胃癌一线治疗中的地位，也开启了胃癌靶向药物治疗时代[16]。鉴于曲妥珠单抗是目前胃癌中唯一有效的HER2抑制剂，围绕HER2状态及曲妥珠单抗配伍方案的研究正不断丰富抗HER2治疗的选择[17-18]。虽然在胃癌中多种靶向药物的尝试均为阴性结果，但是其他通路包括FGFR2抑制剂、MET抑制剂、靶向Claudin等的探索从未停止[19]。以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗近年来在众多肿瘤的治疗中取得突破，其在胃癌中的作用也开展了多个相关临床试验，目前已被批准用于解救治疗，因此，围绕PD-1/PD-L1抑制剂及其联合方案在胃癌中的探究逐渐成为热点和前进的方向。综上，胃癌的靶向治疗仍在不断探索中，继续寻找优势通路和靶点，优化靶向和化疗配伍方案，针对抗PD-1/PD-L1治疗的免疫靶向治疗均是研究热点。⑤不断推广的内镜下切除术。早期胃癌内镜下切除主要包括内镜黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)和内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)。日本胃肠内镜学会就早期胃癌内镜下切除发布了2版指南，为开展相关手术提供了重要指导[20-21]。本研究聚类6主要是关于内镜下切除术(endoscopic resection,ER)在早期胃肿瘤应用的临床研究，然而近5年来尽管是消化内镜诊疗快速发展的阶段，但是ER在早期胃癌诊断、分期、治疗以及预后评估等方面仍缺乏高质量的研究证据。随着早期胃癌诊断比例的提高和ES的推广，相信有关ER在早期胃癌的临床研究的热度会持续，从而不断规范化ER在早期胃癌的诊疗，进一步提高胃癌患者预后和生存质量。⑥长盛不衰的外科领域。无论是胃癌还是AEG，外科治疗仍为当前治疗的重要手段。聚类7主要围绕着胃癌和AEG的手术治疗，主要体现在腹腔镜手术，淋巴结清扫和手术并发症等3个方向。腹腔镜在胃癌和AEG治疗方面快速推广，其技术可行性和肿瘤学安全性基本得到证实[22]。随着新技术的不断出现，围绕着腹腔镜手术(例如荧光腹腔镜、4K腹腔镜)的探索和尝试将会不断开展。由于AEG病灶位置特殊，淋巴结转移具有同时向胸腔和腹腔转移的特点，且不同类型AEG的淋巴结回流及淋巴结转移存在差异，因此淋巴结清扫在不同分型肿瘤中存在巨大差异，围绕AEG的淋巴结清扫相关研究因此也颇受重视。此外，由于AEG手术难点多且操作难度大，涉及AEG外科治疗的手术路径选择、消化道重建等相关研究都将会不断深入，有关并发症和手术安全性的研究也同时成为研究的热点之一。

综上所述，本研究基于文献计量学，运用词频分析和双聚类分析的方法对近5年胃肿瘤的研究现状和研究热点进行总结，再生成可视化矩阵和山，其中研究热点主要集中在AEG诊治、HP诊治、靶向药物、腹腔镜手术、内镜下切除术等方面，研究数量众多，内容集中。欧美国家和日本在胃肿瘤研究中处于领先地位，鉴于我国胃癌的高发病率和人口基数，提示我国胃肿瘤研究还有较大的提升空间。AEG诊治和手术、靶向药物(包括PD-1)探索及其化疗配伍方案的优化，早期ER的深入研究可作为以后研究的参考方向。但是本研究仅分析了PubMed数据库，可能会造成部分研究成果的缺失，将来可进一步扩大检索数据的范围，以提供更科学的参考依据。