头孢哌酮/舒巴坦钠导致严重中性粒细胞缺乏伴噬血现象患者的药学监护

邓燕红，李佳，夏延哲，陈杰

(1.广州医科大学附属第三医院药学部，广州 510510；2.中山大学附属第一医院药学部，广州 510080)

头孢哌酮/舒巴坦钠抗菌谱广，临床广泛用于治疗产酶敏感细菌所致的呼吸系统、泌尿系统、生殖系统、腹腔、胆道、皮肤和软组织、骨关节等感染。常见不良反应主要有变态反应、胃肠道反应、二重感染等，国内外关于头孢哌酮/舒巴坦钠导致中性粒细胞减少的报道较多[1-4]，均未达到严重粒细胞缺乏(中性粒细胞数<0.1×109·L-1)，且停用头孢哌酮/舒巴坦钠，使用或不使用重组粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)，患者的中性粒细胞数在约1周均能缓慢恢复。笔者通过对1例头孢哌酮/舒巴坦钠导致血液系统不良反应的鉴别及处理，为临床安全合理用药提供参考。

1 病例概况

患者，男，64岁，身高160 cm，体质量54 kg。1个月前无明显诱因出现右上腹胀痛，疼痛不剧烈，伴纳差，无伴恶心、呕吐，无发热、寒战等，未予重视，而后出现全身皮肤、巩膜黄染，于当地医院就诊，CT提示胆总管下段梗阻，胆道扩张。2021年1月5日磁共振(MR)检查提示：肝内外胆管扩张，胆总管中下段结节至胆道梗阻，胆囊扩大；考虑壶腹部肿瘤可能性大。实验室检查：总胆红素261.2 μmol·L-1，直接胆红素175.3 μmol·L-1，间接胆红素85.9 μmol·L-1，肿瘤抗原199(CA199)360 U·mL-1。2021年1月6日经皮肝穿刺胆道引流置管，行抗感染、护肝等对症治疗后症状稍好转，仍有少许上腹胀痛、纳差。为求进一步治疗，2021年1月8日转入中山大学附属第一医院胆胰外科。既往史：无高血压、糖尿病病史，否认食物、药物过敏史，否认家族遗传病病史。入院体检：体温36.8 ℃，心率78次·min-1，呼吸15次·min-1，血压128/78 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清晰，腹部叩诊呈鼓音，右上腹有压痛，无反跳痛。全身皮肤、巩膜轻度黄染，胆道引流管引流通畅。血常规：白细胞(WBC)14.41×109·L-1，中性粒细胞10.58×109·L-1，中性粒细胞比例73.4%，红细胞(RBC)5.52×1012·L-1，血小板(PLT)341×109·L-1。入院诊断：①胆管癌？②经皮肝穿刺胆道引流术后。

2 主要治疗经过

入院后，完善相关检查，2021年1月20日病理结果显示壶腹部肿瘤，择期手术。2021年1月27日(入院第20天)全麻下行“机器人辅助胰十二指肠切除术+胆囊切除术”，术程顺利，手术时间7 h，术中出血约50 mL，尿量约120 mL，放置引流管2条，术后循环不稳定，带气管插管转入重症监护病房(intensive care unit，ICU)治疗。

入ICU后，患者麻醉未醒，气管插管辅助呼吸，使用去甲肾上腺素0.4 μg·kg-1·min-1维持血压和连续肾脏替代治疗。先后给予卡泊芬净(2021年1月25日—2月22日)、替加环素(2021年1月28日—2月13日)、美罗培南(2021年1月28日—2月19日)、利奈唑胺(2021年2月14—20日)抗感染治疗，合并使用奥曲肽(2021年1月29日—2月18日)、丁二磺酸腺苷蛋氨酸(2021年1月28日—2月23日)、多烯磷脂酰胆碱(2021年1月23日—2月10日)、氨溴索(2021年2月8—23日)、艾司奥美拉唑(2021年2月1—20日)、布地奈德雾化混悬液和特布他林雾化液(2021年1月31日—2月18日)抑酸、抑酶、护肝、呼吸道管理等对症治疗，并充分引流后，患者体温、循环、器官功能趋于稳定，于2021年1月30日(入院第23天)停用去甲肾上腺素，2021年1月31日(入院第24天)停用呼吸机，2021年2月18日(入院第42天)停用连续肾脏替代治疗，2021年2月19日(入院第43天)转回胆胰外科继续治疗。

转入胆胰外科后，患者WBC 8.68×109·L-1，中性粒细胞6.93×109·L-1，中性粒细胞比例79.8%，RBC 2.84×1012·L-1，PLT 134×109·L-1，降钙素原(procalcitonin，PCT)0.51 μg·L-1、C-反应蛋白(CRP)12.5 mg·L-1，2021年2月20日(入院第44天)引流液培养为嗜麦芽窄食单胞菌，对左氧氟沙星、头孢哌酮/舒巴坦钠、米诺环素敏感，将美罗培南(1 g，q8h)更改为头孢哌酮/舒巴坦钠(2：1)(辉瑞制药有限公司，规格：3 g/瓶，批号：DN7071)静脉滴注(3 g，q8h，2月20—23日)。使用头孢哌酮/舒巴坦钠前后相关实验室指标见表1。使用头孢哌酮/舒巴坦钠第4天，2021年2月23日(入院第47天)患者WBC 2.50×109·L-1，中性粒细胞0.37×109·L-1，中性粒细胞比例14.8%，RBC 2.52×1012·L-1，PLT 133×109·L-1。临床医生请临床药师会诊，分析患者中性粒细胞减少的原因及抗感染治疗方案调整。此时患者使用药物有替加环素、头孢哌酮/舒巴坦钠、氨溴索、丁二磺酸腺苷蛋氨酸。临床药师综合分析患者病情、用药情况、病原菌及其药敏，考虑患者中性粒细胞缺乏很可能是头孢哌酮/舒巴坦钠所导致，建议停用并更改为左氧氟沙星(0.5 g，qd，2021年2月24—26日)和替加环素(50 mg，q12 h，2021年2月21日—3月19日)静脉滴注，抗嗜麦芽窄食单胞菌和覆盖腹腔感染中常见病原菌，并给予G-CSF(300 μg，qd，2021年2月23—26日)升白细胞治疗，注意密切监测患者血常规、肝功能及感染指标的变化，临床医生采用临床药师的建议。

表1 患者使用头孢哌酮/舒巴坦钠前后血常规、感染指标、肝功能、肾功能变化情况

停用头孢哌酮/舒巴坦钠第3天(2021年2月26日，入院第50天)患者中性粒细胞0.05×109·L-1，但无发热、咽痛、肝脾大、黄疸、出血等。此时骨髓涂片结果显示：骨髓增生活跃，粒系比例减少，嗜酸性粒细胞比例增高，红系比例增高，可见组织细胞及噬血现象，见1%分类不明细胞，巨核细胞和血小板无减少。临床医生再次请临床药师会诊分析患者持续粒细胞缺乏的原因。患者当前使用药物有替加环素、左氧氟沙星、卡泊芬净、G-CSF。临床药师查阅相关资料，并结合血液科的会诊建议，建议使用静脉注射用人免疫球蛋白(0.4 g·kg-1·d-1，2021年2月26—27日)治疗，2 d后患者中性粒细胞迅速上升，WBC 19.63×109·L-1，中性粒细胞15.80×109·L-1，中性粒细胞比例80.5%，RBC 2.52×1012·L-1，PLT 130×109·L-1。因G-CSF治疗4 d患者仍粒细胞缺乏，入院第50天晚上临床医生临时加用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)3 mg，qd(2021年2月26日)，升白细胞治疗，临床药师审方发现时患者已经用药，由于PEG-rhG-CSF为长效升白细胞药物，因此嘱临床停用短效G-CSF，并密切监测患者血常规，肝、肾、凝血功能和是否有身体不适。后期观察患者除了白细胞和中性粒细胞值偏高外，没有其他特殊不适。经后续治疗患者生命体征平稳、各项器官功能趋于正常，于2021年3月26日(入院第78天)出院，并嘱定期复诊。

3 讨论

3.1患者中性粒细胞缺乏与药物的相关性分析 与中性粒细胞缺乏有时间相关性的抗菌药物有卡泊芬净、利奈唑胺、美罗培南、替加环素、头孢哌酮/舒巴坦钠，合并用药有奥曲肽、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱、氨溴索、艾司奥美拉唑、布地奈德雾化混悬液和特布他林雾化液。查阅说明书和文献资料，卡泊芬净、替加环素和合并用药物均无中性粒细胞减少的报道，且这些药物已使用较长时间，使用期间中性粒细胞均正常，因此可排除。利奈唑胺说明书记载有红细胞减少、血小板/白细胞减少，文献资料也有相关报道[5]。但患者使用利奈唑胺7 d内中性粒细胞数正常且较前上升，利奈唑胺停药后第3天才发生粒细胞缺乏，且后期再次使用利奈唑胺期间中性粒细胞正常，故排除利奈唑胺。美罗培南说明书有粒细胞缺乏的记载，文献[6-7]也有报道在美罗培南使用期间发生粒细胞缺乏，但该患者粒细胞缺乏发生在停用美罗培南后4 d，根据Naranjo’s不良反应评估量表，评分为1分，中性粒细胞缺乏与美罗培南的相关性为可能。

头孢哌酮/舒巴坦钠说明书有记载中性粒细胞、白细胞、血小板减少，文献[1-4]也有报道头孢哌酮/舒巴坦钠导致中性粒细胞缺乏。患者使用头孢哌酮/舒巴坦钠第4天发生粒细胞缺乏(从7.32×109·L-1降至0.37×109·L-1)，停药并使用G-CSF治疗4 d无效，改用静脉注射用人免疫球蛋白治疗2 d后中性粒细胞数恢复正常。该患者粒细胞缺乏的发生及改善与头孢哌酮/舒巴坦钠有密切时间相关性。使用头孢哌酮/舒巴坦钠期间，患者体温正常，感染指标呈下降趋势，腹腔引流液性状为淡黄色、量较少，无腹痛等其他不适表现，肝、肾、凝血功能趋于正常，可知感染控制并趋于好转。此外，其他相关检查，如自身免疫相关检查、EB病毒、巨细胞病毒等反复检测均为阴性。根据Naranjo’s不良反应评估量表，评分为6分，该患者中性粒细胞缺乏很可能与头孢哌酮/舒巴坦钠有关。

3.2头孢哌酮/舒巴坦钠导致中性粒细胞缺乏的机制分析 头孢哌酮/舒巴坦钠属于β内酰胺类抗生素，β-内酰胺类药物所引起的严重中性粒细胞缺乏约占药物引起粒细胞缺乏的25%[8]。目前关于抗生素相关中性粒细胞缺乏的机制仍然尚不明确，可能的机制有2个[9-12]：①药物依赖性免疫介导的中性粒细胞缺乏，即药物或其代谢产物与相应的抗体结合形成免疫复合物，不可逆地结合到中性粒细胞膜而导致中性粒细胞破坏；②药物对骨髓中性粒细胞的直接毒性作用。在某些情况下，反应代谢物可能会导致针对膜结构改变的抗体或T细胞的产生[10]。现有证据支持免疫调节机制是药物导致粒细胞缺乏的主要发病机制[12]。此外，YOUINOU等[13]研究表明，药物导致粒细胞缺乏的免疫介导机制中偶尔可见骨髓巨噬细胞吞噬现象。该患者骨髓涂片结果显示骨髓增生活跃和组织细胞及噬血现象，但临床症状不符合噬血综合征诊断标准[14]。在给予静脉注射用人免疫球蛋白0.4 g·kg-1·d-1治疗2 d后，中性粒细胞迅速恢复。2021年2月28日(入院第52天)免疫相关指标：补体3(0.58 g·L-1)和补体4(0.13 g·L-1)值降低，免疫球蛋白IgG(17.2 g·L-1)、免疫球蛋白IgE(238.1 U·mL-1)、铁蛋白(447.44 μg·L-1)较正常值升高。综上所述，该患者头孢哌酮/舒巴坦钠导致粒细胞缺乏的特点有：①头孢哌酮/舒巴坦钠使用4 d，感染控制后出现中性粒细胞缺乏；②和其他类型中粒细胞缺乏表现不同，患者无发热、咽痛等粒细胞缺乏的特异性症状和体征；③除中性粒细胞降低外，不伴有红细胞和血小板计数的明显改变；④使用G-CSF 300 μg·d-1治疗4 d后粒细胞缺乏无缓解，使用静脉注射用人免疫球蛋白0.4 g·kg-1·d-1治疗2 d后粒细胞缺乏得以纠正；⑤骨髓涂片观察到组织细胞噬血现象。因此，可推测该患者头孢哌酮/舒巴坦钠导致中性粒细胞缺乏可能是免疫介导的中性粒细胞破坏和骨髓组织细胞的吞噬共同作用所致，这可解释该患者早期使用G-CSF治疗效果不好。噬血现象发生的原因有感染(如病毒、细菌、真菌等，常见的为病毒)，肿瘤，他原因如妊娠、药物、器官移植等[14]。该患者EB病毒、巨细胞病毒、免疫相关检查、肿瘤指标筛查、骨髓增生异常综合征荧光原位杂交检测等均为阴性，可能与药物相关，但仍有待排查其他原因。

3.3β-内酰胺类药物相关性中性粒细胞缺乏的处理 应立即停用β-内酰胺类药物，大部分患者在停药后中性粒细胞能够缓慢恢复。该患者使用头孢哌酮/舒巴坦钠发生严重中性粒细胞缺乏，停药并使用G-CSF治疗4 d，中性粒细胞缺乏未缓解，说明G-CSF对该患者头孢哌酮/舒巴坦钠导致的中性粒细胞缺乏治疗效果有限，可能与其他机制导致中性粒细胞缺乏有关。通过查阅文献，对于药物诱导的中性粒细胞缺乏使用G-CSF是否能获益，目前仍然有争议[15-16]。NAVARRO-MARTINEZ等[17]回顾性调查研究发现，使用G-CSF并没有显著提高中性粒细胞或白细胞计数的恢复时间，且年龄与中性粒细胞计数增加存在显著的反比关系。但该研究的样本少，且未对比两组患者的基线资料，特别是年龄。ASTER等[18]回顾性研究发现不管是否使用G-CSF，两组患者粒细胞平均恢复时间无显著差异。但也有研究发现与对照组相比，使用G-CSF治疗能缩短患者中性粒细胞恢复时间、住院时间或抗菌药物使用时间[19-22]。一项系统研究结果[19]显示使用G-CSF治疗，患者粒细胞缺乏持续时间能显著缩短。IBANEZ等[22]纳入145例患者的回顾性研究显示G-CSF治疗组(300 μg·d-1)较未治疗组中性粒细胞恢复平均时间平均缩短2 d，但对死亡率的影响无差异，考虑到缺乏成本效益的数据，仅推荐于高危患者使用。上述各项研究中G-CSF治疗期间严重不良反应(如骨疼痛和白细胞异常增多)发生率较低。因此，对于合并有高危因素(如中性粒细胞计数<0.1×109·L-1、年龄≥65岁、严重感染、肾衰竭或其他高危情况)患者，建议使用G-CSF 300 μg·d-1治疗，以缩短粒细胞缺乏的持续时间。G-CSF升高中性粒细胞的机制[23]：①G-CSF促进骨髓血池中已有的成熟粒细胞向外周释放，用药后2～3 d中性粒细胞升高达第一高峰；②G-CSF刺激骨髓粒系造血祖细胞增殖、分化成熟和释放进入外周血，用药后8～9 d中性粒细胞达到第二高峰。

对于药物诱导的中性粒细胞缺乏，若停用毒性药物，使用G-CSF治疗3 d后中性粒细胞持续性下降，可初步判断效果差，需积极寻找中性粒细胞缺乏的病因。GETTA等[24]研究表明，药物诱导的自身免疫性中性粒细胞缺乏，使用G-CSF无效时，可使用静脉注射用人免疫球蛋白 0.4 g·kg-1·d-1治疗。其与本病例的共同点是药物诱发的粒细胞缺乏、粒细胞缺乏发生的机制为免疫介导、使用G-CSF治疗无效。静脉注射用人免疫球蛋白提高中性粒细胞数的作用机制尚不清楚，可能与抑制网状内皮中单核-巨噬细胞表面的免疫球蛋白Fcγ受体功能，从而减缓抗体包被中性粒细胞的破坏速率有关[25]。

后期是否能使用β-内酰胺类药物，WHITMAN等[26]研究提示需谨慎使用，大部分文献支持可使用另一种β-内酰胺类药物治疗。如ASTER[18]研究指出在大多数患者中，使用另一种β-内酰胺药物替代治疗，其耐受性良好，交叉变态反应的发生非常罕见。CIMINO等[27]的研究表明当使用某个β-内酰胺类药物发生严重粒细胞缺乏时，不建议使用与其有共同R1侧链的药物，最好选择另一种类的β-内酰胺药物。对于该患者，由于与头孢哌酮/舒巴坦钠有共同R1侧链的药物较少，后期可以使用青霉素类、其他头孢菌素类或碳青霉素类等。综上，结构相似的β-内酰胺药物发生交叉变态反应的风险相对较高，推荐可以使用含不同侧链或其他类型的β-内酰胺药物。

本例患者头孢哌酮/舒巴坦钠导致严重粒细胞缺乏伴噬血现象，使用G-CSF治疗4 d无效，给予静脉注射用人免疫球蛋白治疗2 d后，中性粒细胞恢复。临床药师通过查阅文献，仔细排查相关药物，确定了患者中性粒细胞缺乏很可能是头孢哌酮/舒巴坦钠导致，其机制可能是免疫介导产生特异性抗体和免疫细胞的噬血作用。临床药师建议及时停用头孢哌酮/舒巴坦钠，并进行对症处理，如使用G-CSF升白细胞治疗；若G-CSF治疗3 d后，中性粒细胞持续性下降，可初步判断效果差，需积极寻找中性粒细胞缺乏的病因，可考虑使用静脉注射用人免疫球蛋白治疗。后期抗感染治疗可以使用另一种类β-内酰胺药物，但不建议使用与导致中性粒细胞缺乏的抗菌药物具有共同R1侧链的药物。同时提示临床使用β-内酰胺类抗菌药物治疗时，尤其对接受长疗程、大剂量治疗的患者，需密切监测血常规，特别是白细胞和中性粒细胞计数，从而有效避免药物不良反应。