恶性肿瘤家族史对鼻咽癌预后的影响*

郑 露，刘锦全，方 楠，杨展昕，齐 斌，尹文晶

(广州医科大学附属肿瘤医院放疗科，广东 广州 510145)

鼻咽癌具有特殊的地域分布差异性，在全球范围内发病率低，而在我国南方和东南亚地区高发[1]。鼻咽癌的发生、发展与基因、环境有关。在鼻咽癌高发地区进行的队列研究显示，鼻咽癌家族史患者存在包括鼻咽癌、肠癌、乳腺癌在内的恶性肿瘤发病风险[2-3]。而其他类型肿瘤的研究显示，有恶性肿瘤家族史的肠癌、肝癌、乳腺癌患者预后较无恶性肿瘤家族史患者更好[4-6]。此外，基于基因组的相关性研究表明，遗传因素可能在鼻咽癌发生过程中起作用[7-9]。本研究对鼻咽癌患者进行回顾性分析，将有或无肿瘤家族史的患者进行对比，分析其临床特征的差异，并探索了恶性肿瘤家族史对鼻咽癌患者预后的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究是一项单中心回顾性研究，选取2010年2月至2016年10月本院鼻咽癌患者1 211例，将其分为无恶性肿瘤家族史组(A组)和有恶性肿瘤家族史组(B组)。纳入标准：(1)病理证实鼻咽癌；(2)年龄大于或等于16岁；(3)完整的治疗前评估，包括病史、体格检查、血常规、血生化、鼻咽及颈部磁共振成像(MRI)、胸片、腹部超声、全身骨扫描或全身正电子发射计算机断层显像(PET/CT)；(4)无远处转移；(5)到本院就诊前未接受过抗肿瘤治疗；(6)接受根治性放疗或放疗为主的综合治疗。排除标准：(1)病例资料不完整或影像资料不齐全；(2)未完成根治性放疗；(3)接受靶向治疗或免疫治疗。所有患者依据国际抗癌联盟和美国癌症联合会联合发布的第8版分期标准重新分期。

1.2方法

1.2.1获取家族史资料 初次就诊时通过询问患者或其陪同家属获取恶性肿瘤家族史相关信息，包括鼻咽癌家族史、其他恶性肿瘤家族史和家族史亲属等级。家族史亲属等级包括1级、2级或3级亲属，其中1级亲属包括患者父母、子女及兄弟姐妹(同父母)；2级亲属包括患者叔叔、伯伯、姑姑、舅舅、姨妈、祖父母、外祖父母；3级亲属包括患者表兄妹、堂兄妹。有恶性肿瘤家族史的鼻咽癌患者1、2级或3级亲属中至少有1位患有恶性肿瘤。若同时有2位或以上家族成员有恶性肿瘤史，则统计最近级别的肿瘤类型。

1.2.2治疗方法 根据相关指南及本院诊疗规范进行。Ⅰ期鼻咽癌采用单纯根治性放疗；Ⅱ期鼻咽癌以根治性放疗为主，联合或不联合化疗；Ⅲ～Ⅳa期鼻咽癌的标准治疗为同期放化疗，联合或不联合诱导化疗和辅助化疗。

所有患者均接受根治性放疗。放疗技术包括三维适形放疗和调强适形放疗。靶区的确定：肿瘤体积经临床检查、影像学检查确定，包括原发肿瘤体积与增大的咽后淋巴结(GTVnx)和颈部转移性阳性淋巴结(GTVnd)。高危区临床靶体积(CTV1)原则上为GTVnx外扩5～10 mm+整个鼻咽腔黏膜下5 mm，必要时根据相关结构与屏障特点作适当修整；低危区临床靶体积(CTV2)原则上为CTV1外扩5～10 mm(扩展范围由邻近结构特征决定)，同时包括GTVnd及其所在淋巴引流区，以及需要预防照射的阴性淋巴引流区。GTVnx、GTVnd、CTV1、CTV2的剂量分别为66～70、64～70、60～62、54～56 Gy，分割次数为31～33次。

部分患者接受诱导化疗、同期化疗或辅助化疗。诱导化疗或辅助化疗采用以铂类为基础的二药或三药联合方案。铂类包括顺铂、卡铂或奈达铂；联合药物包括5-氟尿嘧啶、多西他赛或紫杉醇等。联合方式有铂类+5-氟尿嘧啶、铂类+紫杉醇等。同期化疗采用铂类单药，包括顺铂、卡铂或奈达铂，放疗期间每3周1次或每周1次化疗。

1.2.3随访 治疗结束后前3年内每3个月随访1次，之后每6个月随访1次，5年后每年随访1次。每次随访需检查的内容包括体格检查、鼻咽镜、鼻咽及颈部MRI、胸片及腹部超声。局部复发由内镜病理活检和(或)MRI检查确诊。远处转移则由临床症状、体格检查和影像学检查(包括胸部X线、骨核素扫描、CT及腹部超声等)确诊。随访时间为开始治疗的第1天到死亡或最后1次访视的时间。同时，比较2组5年总生存率(OS)、无进展生存率(PFS)、无局部区域复发生存率(LRRFS)、无远处转移生存率(DMFS)。

1.3统计学处理 采用SPSS24.0软件进行统计学分析。计数资料以率或百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher′s精确检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，以Log-rank检验比较生存差异。预后影响因素分析采用Cox回归方法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1恶性肿瘤家族史情况 1 211例患者中，215例(17.8%)有恶性肿瘤家族史，其中1级恶性肿瘤家族史184例(15.2%)，2、3级恶性肿瘤家族史31例(2.6%)；90例(7.4%)有鼻咽癌家族史，其中69例(5.7%)有1级鼻咽癌家族史。

2.22组基线特征比较 2组性别、吸烟史、饮酒史、N分期、化疗模式、放疗技术比较，差异无统计学意义(P>0.05)，而年龄、T分期、临床分期比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组基线特征比较[n(%)]

续表1 2组基线特征比较[n(%)]

2.32组OS、LRRFS、PFS、DMFS比较 中位随访时间54.7(2.9，120.4)个月。A组OS、LRRFS、PFS、DMFS分别为81.7%、89.2%、72.7%、82.7%，B组分别为87.2%、93.0%、83.0%、89.4%。2组OS、LRRFS比较，差异无统计学意义(P>0.05)，而PFS、DMFS比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。

A.OS曲线;B.PFS曲线;C.LRRFS曲线;D.DMFS曲线。

2.4预后影响因素分析 将年龄、性别、吸烟史、饮酒史、化疗模式、放疗技术、恶性肿瘤家族史、T分期、N分期和临床分期进行单因素分析，结果显示，年龄、吸烟史、T分期、N分期和临床分期对OS、PFS和DMFS有显著影响(P<0.05)。见表2。将年龄、性别、吸烟史、饮酒史、化疗模式、放疗技术、T分期、N分期、恶性肿瘤家族史纳入Cox回归模型，结果显示，恶性肿瘤家族史是PFS的独立良好预后因素(HR=0.675，P=0.033)，年龄、T分期、N分期是鼻咽癌预后的独立影响因素。进一步对有恶性肿瘤家族史的鼻咽癌患者预后影响因素进行分析，结果显示，患恶性肿瘤亲属人数对LRRFS有影响(HR=3.446，P=0.036)，但对OS、PFS和DMFS无影响；患恶性肿瘤亲属等级和肿瘤类型均对患者预后无影响。见表3、4。

表2 鼻咽癌患者预后影响的单因素分析(%)

续表2 鼻咽癌患者预后影响的单因素分析(%)

表3 鼻咽癌患者预后影响的多因素分析

表4 有恶性肿瘤家族史的鼻咽癌患者预后影响因素分析

续表4 有恶性肿瘤家族史的鼻咽癌患者预后影响因素分析

3 讨 论

鼻咽癌的特殊地域性分布提示其发病可能与遗传因素有关。基因水平的基础研究提供了鼻咽癌的发生与遗传相关的证据[7-9]。大样本的回顾性队列研究结果表明,鼻咽癌家族史会增加患者发生鼻咽癌的风险[2-3]。在结肠癌、胃癌、乳腺癌等研究中证实，有肿瘤家族史的患者预后更好[4-6]。然而，目前关于肿瘤家族史与鼻咽癌预后关系的研究结论尚不一致。有研究表明，1级鼻咽癌家族史是鼻咽癌OS、LRRFS和DMFS的独立预后因素[10]。但有研究认为，不同亲属等级的鼻咽癌家族史与鼻咽癌的预后不具有相关性[11]。本研究中的患者处于鼻咽癌高发的珠江三角洲地区，具有高发区鼻咽癌的典型特征。

本研究结果显示，有恶性肿瘤家族史患者占17.8%，略低于张相国等[12]报道的22.9%。此外，有鼻咽癌家族史患者占7.4%，其中有1级鼻咽癌家族史患者占5.7%。OUYANG等[10]研究显示，有1级鼻咽癌家族史患者占11.7%，其比例较高的原因可能是：部分患者来自开展早期筛查地区，有家族史患者更受关注。本研究结果显示，与无恶性肿瘤家族史患者相比，有恶性肿瘤家族史患者发病年龄相对更早，早期患者所占比例更高。其原因可能是：有恶性肿瘤的亲属尤其是1级亲属对自身健康状态监测更密切，更加关注肿瘤相关症状，更倾向于正规的体检或就诊，从而会早发现、早诊断。本研究结果显示，2组5年OS、LRRFS比较，差异无统计学意义(P>0.05)，而PFS、DMFS比较，差异有统计学意义(P<0.05)，且有恶性肿瘤家族史患者各生存曲线呈上升趋势，提示恶性肿瘤家族史可能是1个预后良好的因素。张相国等[12]研究结果显示，有恶性肿瘤家族史患者3年OS较无恶性肿瘤家族史患者长，分别为91.6%和85.5%，但二者比较，差异无统计学意义(P>0.05)。因此推测有恶性肿瘤家族史患者疾病特点与无恶性肿瘤家族史患者相似，其生存差别可能在于早发现产生的影响。

本研究结果显示，年龄、吸烟史、T分期、N分期、临床分期是OS、PFS和DMFS的预后因素，N分期是LRRFS的预后因素。此外，恶性肿瘤家族史也是PFS和DMFS的预后因素，肿瘤家族史阳性的患者预后更好。多因素分析中，年龄、T分期、N分期是OS、PFS的独立预后因素，N分期是LRRFS的独立预后因素。这些特征与普通鼻咽癌患者相似[13-15]。此外，恶性肿瘤家族史是PFS的独立良好预后因素。因此，在开展鼻咽癌临床试验时，应注意不同治疗组恶性肿瘤家族史发生率，因为有恶性肿瘤家族史患者一般易早发现、早诊断，从而可改善预后。ZHANG等[16]分析600例有恶性肿瘤家族史鼻咽癌患者预后时发现，有鼻咽癌家族史患者和有其他恶性肿瘤家族史患者的生存结果相似。WANG等[11]研究发现，不同亲属分级的鼻咽癌家族史与鼻咽癌预后无相关性，患鼻咽癌的亲属人数与鼻咽癌预后也无相关性。本研究结果显示，亲属分级、肿瘤类型对鼻咽癌患者预后无显著影响，与ZHANG等[16]和WANG等[11]的研究结果一致；而患恶性肿瘤的亲属人数可显著影响LRRFS。因此，亲属分级和肿瘤类型与预后无相关性，而患恶性肿瘤的亲属人数可能与预后存在相关性，期待大样本数据验证。

综上所述，恶性肿瘤家族史是PFS的独立良好预后因素，年龄、T分期和N分期是鼻咽癌的独立预后因素。肿瘤类型和亲属分级对有恶性肿瘤家族史的鼻咽癌患者预后无显著影响。重视家族史，对于鼻咽癌的早期诊断与治疗及改善预后有临床意义。