肠内营养治疗炎症性肠病疗效的meta分析

徐 亚，姜 政

(重庆医科大学附属第一医院消化内科,重庆 400016)

炎症性肠病(IBD)是消化内科中一种慢性非特异性肠道炎性疾病，主要分为溃疡性结肠炎(UC)与克罗恩病(CD)2种，患者通常会出现腹痛、腹泻、消化不良、便血等肠道症状，以及部分可能出现肠道外表现。该疾病发病机制比较复杂，目前临床上认为可能是基因、环境、免疫和微生物等多因素相互作用的结果[1]。临床中，IBD的药物治疗主要包括5-氨基水杨酸类、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等[2]。常规药物治疗取得了一定的疗效，而有相当数量的IBD患者在缓解一段时间后，可能出现复发的情况，其治疗过程比较漫长，甚至需要持续终生。

营养不良是IBD主要的肠外表现之一，可表现为不同程度体质量下降、肌肉质量下降、低蛋白血症、微量营养素缺乏、贫血、低骨量和骨质疏松等[3-4]。IBD患者营养不良会给病情恢复造成严重影响，目前营养支持(包括肠内营养及肠外营养)治疗对IBD的疗效已被认可，已有多项研究证实肠内营养对IBD的营养支持疗效较肠外营养更佳，可能与并发症发生率较低和治疗费用较低有关。此外，肠内营养目前被认为是肠黏膜的基本营养因子，可防止细菌移位，保持胃肠道功能[4]。欧洲肠外肠内营养学会相关指南也推荐，除非完全禁忌证，肠内营养治疗应始终优先于肠外营养治疗[5]。肠内营养可减轻肠道组织炎性反应，促进肠黏膜愈合，调节肠道菌群，在诱导和维持IBD缓解、减少术后复发方面具有重要作用。目前，已有大量研究证实全肠内营养治疗是治疗CD患儿的有效措施，已被推荐为的一线治疗方案。英国胃肠病学会相关指南推荐，成人CD患者在5-氨基水杨酸无效或存在类固醇相关禁忌证时才使用全肠内营养治疗[6]。

关于IBD的治疗目前仍存在很大的挑战，对于成年IBD患者，肠内营养是一个有争议但很有前途的治疗方式[7]。近年来，基础治疗联合肠内营养治疗IBD的研究已越来越引起国内外研究者的重视,但其临床应用的安全性和疗效在国内仍缺乏相关的循证医学证据。本研究综合评价了肠内营养治疗IBD的疗效、安全性及患者营养状况改善情况等，旨在为今后的临床治疗提供证据。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1检索策略 检索中国知网、万方、维普、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science数据库，检索时限为建库至2021年11月。中文检索词：炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠内营养。英文检索词：Inflammatory bowel disease、Ulcerative colitis、Crohn′s disease、Enteral nutrition、Elemental diet、medical foods、polymeric diet。

1.1.2纳入与排除标准

1.1.2.1纳入标准 (1)研究类型：常规药物联合肠内营养治疗IBD的随机对照试验(RCT)和队列研究。(2)纳入对象:所有患者均明确符合IBD的诊断标准，年龄大于18岁，性别、人种及国籍等不限。(3)干预措施：试验组为常规药物+肠内营养治疗，对照组为单纯常规药物。(4)疗效评判：疗效评判在研究设计中有明确的标准。

1.1.2.2排除标准 (1)非IBD患者；(2)研究对象为儿童；(3)综述、述评、个案分析等；(4)重复发表的文献。出现上述情况之一时,均予以排除。

1.2方法

1.2.1文献筛选及数据提取 提取纳入研究的相关资料，包括研究题目、年份、人群特点、样本量、随访时间、干预措施、疗效指标、结果。缺乏的资料通过邮箱或电话联系原文作者，由2人分别独立完成，当意见不一致时进行讨论或征求第三方意见。

1.2.2质量评价 由2名评价者根据Cochrane系统评估手册中的偏倚风险评价随机对照试验(RCT)文献质量，采用Newcastle Ottawa scale评分量表评价队列研究文献质量。

1.3统计学处理 采用RevMan5.3软件进行数据分析。采用Q检验进行异质性检验，当I2≤50%,P≥0.1时,表示各项研究无异质性较小；当I2>50%,P<0.1时,表示各项研究异质性较大，则进行亚组分析。考虑基础治疗用药不同等可能导致研究异质性，各研究均采用随机效应模型合并分析。分类资料采用相对危险度(RR)，连续性资料采用均数差(MD)及95%CI作为分析统计量，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1文献检索结果 从数据库共检索到7 329篇文献，去除重复文献，阅读题目、摘要、全文等后排除无关文献，根据纳入和排除标准，最终纳入33篇文献，其中UC相关研究13篇，CD相关研究16篇，4篇研究未区分IBD类型；中文文献22篇,英文文献11篇。文献筛选过程如图1所示。

图1 文献筛选流程图

2.2文献基本特征与质量评价 纳入文献共涉及2 466例受试者，其中试验组1 248例，对照组1 218例。33篇文献中，RCT 18篇，队列研究15篇；高质量11篇,中等质量22篇。见表1。

表1 纳入文献基本特征及文献质量

续表1 纳入文献基本特征及文献质量

2.3meta分析结果

2.3.1临床有效率 25篇文献[8-18、21-33、37]报道了治疗IBD的临床有效率。采用随机效应模型进行分析，结果显示，试验组临床有效率高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.25,95%CI:1.17～1.34,Z=6.37,P<0.000 01)。其中，关于UC的11篇文献[8-18]异质性较大(P=0.002,I2=64%)。采用随机效应模型进行分析，结果显示，试验组临床有效率高于对照组,差异有统计学意义(RR=1.29,95%CI:1.13～1.47,Z=3.82,P=0.000 1)。关于CD的13篇文献[21-33]异质性较小(P=0.24,I2=20%)，试验组临床有效率高于对照组,差异有统计学意义(RR=1.22,95%CI:1.12～1.32,Z=4.77,P<0.000 01)。在未区分IBD类型的1篇文献[37]中，试验组临床有效率高于对照组,差异有统计学意义(RR=1.28,95%CI:1.02～1.59,Z=2.16,P=0.03)。

2.3.2不良反应发生率 33篇文献中，11篇文献[9、13-14、16-17、21、31-32、36、38、40]报道了患者的不良反应发生率。考虑异质性来源于IBD类型、随访时间、肠内营养支持方式不同及不良反应严重程度的差异，采用随机效应模型分析，结果显示，2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(RR=0.98,95%CI:0.64～1.48,Z=0.11,P=0.91)。

2.3.3营养状态

2.3.3.1血红蛋白水平 33篇文献中，关于UC的8篇文献[9、10、12、14-15、18-20]和关于CD的4篇文献[31、34-36]研究了患者治疗后血红蛋白水平。考虑异质性来源于各项研究疾病严重程度及基础治疗药物、随访时间的不同，采用随机效应模型分析，结果显示，试验组治疗后血红蛋白水平明显高于对照组,差异有统计学意义(MD=7.25,95%CI:3.55～10.95,Z=3.84,P=0.000 1)。

2.3.3.2清蛋白水平 33篇文献中，关于UC的9篇文献[9-10、12-15、18-20]、关于CD的5篇文献[31、33-36]及未区分IBD类型的3篇文献[38-40]研究了患者治疗后清蛋白水平,各项研究异质性较大(P<0.000 01,I2=91%)。考虑异质性来源于各项研究疾病严重程度及基础治疗药物、随访时间的不同，采用随机效应模型进行分析显示，结果显示，试验组治疗后清蛋白水平明显高于对照组,差异有统计学意义(MD=5.39,95%CI:3.60～7.17,Z=5.90,P<0.000 01)。

2.3.3.3体重指数(BMI) 关于UC的4篇文献[12-13、19-20]、关于CD的4篇文献[31-32、35-36]及未区分IBD类型的2篇文献[38、40]研究了患者治疗后的BMI,各项研究异质性较大(P<0.000 01,I2=92%)。考虑异质性来源于各项研究疾病严重程度及基础治疗药物、随访时间不同，采用随机效应模型进行分析，结果显示，试验组治疗后BMI水平明显高于对照组,差异有统计学意义(MD=2.22,95%CI:1.18～3.26,Z=4.18,P<0.000 1)。

2.4敏感性分析和发表偏倚评估 在临床有效率的分析中，11项UC研究异质性较大,根据统计图形偏移提示，杨莹等[13]研究可能存在较高偏倚风险。剔除此项研究后，对meta分析结果进行敏感性分析，结果显示，剩余各项研究异质性较小。其原因可能是：各项研究疾病严重程度、干预措施、治疗药物及剂量并不完全一致。对总有效率进行漏斗图分析，漏斗图显示轻度不对称，提示可能存在潜在的发表偏倚。见图2。

3 讨 论

IBD是一种慢性、复发性、消化道炎症性疾病。随着西方式生活方式的影响，IBD在亚洲人群中的发病率持续增加。有研究指出，西方饮食特别是高n-6/n-3脂肪酸比例的饮食，有更高的IBD风险[41]。膳食因素通过与肠道微生物群和黏膜系统相互作用，可能在IBD的发病机制中发挥着重要的作用[42]。同时，营养不良作为IBD的并发症之一，其发生率为20%～85%[4]。一项系统性综述报道，与健康受试者相比，高达60%的IBD患者肌肉质量下降[43]。罗马尼亚的一项研究指出，IBD患者基于BMI的营养不良发生率为30.6%[44]。塞尔维亚的一项研究指出，在76例IBD患者(23例CD和53例UC)中，68.4%的患者存在营养不良，其中31.6%为严重营养不良[45]。IBD引起营养不良的原因可能与以下因素相关：腹痛、恶心等不适及限制饮食等所致口服营养素摄入减少；小肠细菌过度生长、肠蠕动增强、肠道部分切除等导致营养吸收减少；疾病活动导致肠道通透性增加，肠腔内血液和蛋白质慢性丢失等[4-5]。近年来，由于IBD日益升高的发病率及其对生活质量、社会经济的巨大影响，其治疗方案受到了越来越多学者的重视，其中营养支持成为治疗IBD的重要方式之一。

肠内营养不仅可改善IBD患者营养不良状态，同时可以调节炎性反应，促进病变肠道黏膜愈合，对IBD的治疗起重要作用。肠内营养通过调节肠道菌群、肠黏膜免疫应答与炎性反应，修复上皮屏障、肠系膜脂肪异常，影响抗氧化酶等降低疾病活动程度，从而促进黏膜愈合[46]。俞婷[47]采用肠内营养改善由葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎，结果显示，其在改善体重减轻、结肠长度缩短、稀便和血便等方面显现出有效的作用，同时还能改善三硝基苯磺酸诱导的结肠炎大鼠的体征。结肠组织病理分析表明，肠内营养能降低结肠组织的病理损伤，抑制结肠组织中过氧化物酶、一氧化氮合酶活性及细胞因子的分泌。全肠内营养已被推荐为CD患儿的一线治疗方案，在成人IBD患者中，只有当糖皮质激素治疗不耐受时，才会选择肠内营养治疗[48]。也有指南推荐肠内营养和其他药物一起用于特定患者缓解期治疗[49]。在日本，全肠内营养治疗已成为成人CD患者的一线治疗方案，并被广泛用于CD患者的维持期治疗[50]。

肠内营养在UC中的疗效存在争议。近年来，肠内营养在UC中应用的研究越来越多。MARSH等[51]对10项关于住院和门诊成人活动性UC不同的饮食管理(包括肠内营养、全肠外营养、排除饮食和标准口服饮食)研究的分析，没有强有力的证据支持可使用任何特定的饮食处方来改善活动性UC患者的临床结果。陈玉林等[52]关于肠内营养联合复方谷氨酰胺治疗UC的研究显示，联合治疗组治疗后肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-8水平明显降低，且低于对照组(复方谷氨酰组)，差异有统计学意义(P<0.05)，其中联合治疗组总有效率为95.56%，明显高于对照组的80.00%。张忠[53]将70例溃疡性肠炎患者随机分为对照组(实施常规治疗方法)和观察组(在对照组基础上联合肠外、肠内高营养疗法)，经相应治疗后，观察组总有效率和治疗满意度显著优于对照组(P<0.05)。

既往关于IFX联合肠内营养治疗CD的meta分析显示，与对照组比较，IFX联合肠内营养更有效、复发率更低，且不良反应发生率无明显差异[54]。本研究从临床有效率、营养状态、不良反应发生率方面分析了联合用药的疗效和安全性，同时对CD和UC患者进行了亚组分析，结果表明，试验组临床疗效及BMI、血红蛋白、清蛋白水平优于对照组，且2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P=0.91)。本研究存在一定局限性：虽然有纳入RCT，但主要为中文研究，其他的文献研究均为队列研究；部分文献是针对IBD诱导缓解的研究，部分为维持缓解的研究；部分研究未阐明疾病的严重程度，各文献中针对IBD治疗的疗程不一致，肠内营养制剂类型、剂量、给予方式及评价活动期IBD缓解的标准不同；研究具有一定的异质性，因纳入文献数量有限，未能行进一步的亚组分析。为了全面综合评价肠内营养在IBD治疗中的作用，需要对更多多中心、质量更高的RCT进行分析。

综上所述，常规药物联合肠内营养较单独常规药物治疗IBD(包括CD及UC)有更好的临床疗效，能更好地改善患者营养状态，且安全性好，可为IBD的临床诱导及维持缓解提供一定的指导意义。