滋水清肝饮治疗围绝经期综合征有效性及安全性的Meta 分析

邓艳华，陈璐佳，刘宏飞，翁思颖，周建扬

围绝经期综合征是指女性在绝经前后由于激素水平波动或减少，引发的一组特殊症候群，出现月经紊乱、烘热汗出、手足心热、心烦失眠及头晕等症状[1]。随着世界人口老龄化进程加快，进入绝经期的女性人口增长速度也不断增加，流行病学调查显示，中国女性围绝经期综合征的发生率高达60%～80%[2]，严重影响女性患者的身心健康和生存质量。目前对于围绝经期综合征的治疗多采用激素替代（HRT）疗法，虽能取得一定的效果，但药物毒副反应严重，且HRT 具有潜在致癌危险性，还可出现停药后复发等情况[3-4]。中医药辨证论治围绝经期综合征具有安全、毒副作用少、费用低廉及易被患者接受等特点，滋水清肝饮作为治疗围绝经期综合征的经典方，疗效显著，然而目前没有滋水清肝饮治疗围绝经期综合征的系统评价。本研究旨在对滋水清肝饮治疗围绝经期综合征的随机对照试验进行Meta 分析，评估其临床疗效和安全性，为临床中医药治疗围绝经期综合征提供可靠的循证医学依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究的文献类型 滋水清肝饮治疗围绝经期综合征的所有临床研究文献，无论是否实施分配隐藏或盲法；无语种限制；研究文献均为全文文献。

1.1.2 研究设计 选择文献中提及“随机”分组方法或临床随机对照试验（RCTs）。

1.1.3 研究对象 所纳入研究的患者均为女性患者，种族不限，且均符合围绝经期综合征中西医诊断标准。西医诊断参照《妇产科学》[5]中围绝经期综合征诊断标准；中医诊断参照《中医妇科学》[6]中绝经前后诸证诊断标准，或《中药新药临床研究指导原则》[7]绝经前后诸证诊断标准，或《中医病证诊断疗效标准》[8]关于女性更年期综合征的诊断标准，或《中医妇科常见病诊疗指南》[9]绝经前后诸证诊断标准。

1.1.4 干预措施 治疗组以滋水清肝饮为主要干预措施，对照组为常规药物（激素替代疗法）或其他有效的针对性药物治疗；两组相同药物用法疗程一致。

1.1.5 结果测量指标 临床疗效、中医证候积分、Kupperman指数（KI）评分、激素水平（E2、FSH、LH）。

1.1.6 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[7]，分为痊愈、显效、有效、无效；或《中医病证诊断疗效标准》[8]，分痊愈、有效、无效；或自行拟定评价临床症状改善情况。

1.2 排除标准（1）非临床随机对照试验，未设立对照组或采用自身对照、历史性对照研究；（2）动物实验研究；（3）单纯描述性研究、经验总结及个案报道等文献；（4）诊断标准不明确或者无诊断标准；（5）研究中有男性患者的文献；（6）非全文文献。

1.3 检索策略

1.3.1 计算机检索 包括英文数据库：Cochrane Library（Issue 1,2020），MEDLINE（1966-2020），EMBASE（1978-2020），Pub-Med（1980-2020）；中文数据库：中国生物医学文献数据库（CBM，1978-2020），万方数据库（WF，1989-2020）、中国知网（CNKI，1979-2020）、维普期刊资源整合服务平台（VIP，1989-2020），均截止至2020-12-31。并检索中国临床试验注册中心及全国会议论文全文数据库，补充查找在研文献及相关会议论文。

1.3.2 检索策略 具体检索策略和必须包括在内的检索词设计如下：（1）定义围绝经期综合征的限制词：围绝经期综合征；更年期综合征；绝经前后诸证；经断前后诸证（英文检索词包括：Perimenopausal syndrome；Menopausal syndrome；Involutionalsyndrome；Climactericsyndrome）。（2）定义干预方法的限制词：滋水清肝饮（英文检索词包括：ZishuiQingganDecoction）。（3）定义随机对照试验的限定词：随机对照试验（英文检索词包括：randomizedcontrolled trial；randomized controlled trials）。

1.4 评价方法

1.4.1 资料提取 制定数据提取表格，由两位评价员独立进行数据提取，若存在任何分歧，通过协商讨论或第三者仲裁来解决。采集第一作者名字、文献题目、发表年份、研究对象数目、研究的方法学治疗、干预及对照措施、疗程、结果测量指标、不良反应及随访情况等信息。当以上数据在文献中不能获得时，通过电话或电子邮件与文献作者联系咨询，若最终未获得相关数据，则剔除该项研究。

1.4.2 研究方法学质量分析 两位评价员独立进行入选文献的方法学质量评价。通过Jadad 评分量表对纳入的文献进行质量评价[4]，评价的内容包括研究的随机方法是否正确、是否采用盲法、是否做到分配隐藏、有无失访、退出或丢失。采用0～5 分Jadad质量记分法（≤2 分认定为低质量研究，≥3 分则认为高质量研究），恰当描述记2 分，表达不清楚记1 分，不恰当描述记0 分。

1.5 统计方法 采用Cochrane 协作网提供的RevMan5.3 对所收集的数据进行统计分析。计数资料采用比值比（OR）表示，连续变量则用权重均差（WMD）表示，两者都以95%可信区间（CI）表示。对各研究进行异质性检验，若纳入的研究具有同质性（I2≤50%，P≥0.1），则采用固定效应模型；若纳入的研究具有异质性（I2＞50%，P＜0.1），则采用随机效应模型；依照Egger 等[4]提出的方法，采用漏斗图分析发表偏倚。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 采用以上检索策略共检得14 篇文献为临床随机对照研究，均为中文文献，无英文文献，通过阅读全文，排除4 篇，排除原因：1 篇为随机方法错误，3 篇为无诊断标准。最终纳入Meta 分析的文献10 篇[10-19]。

2.2 纳入研究的基本特征 共纳入10个研究，共计975 例受试者，其中试验组519 例，对照组456 例，最大样本量84例，最小样本量30 例。纳入文献年代从2005 年至2020 年，所有研究的地点均在中国。纳入研究的基本情况见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 研究的方法学质量评价 根据C ochrane系统评价手册提供的方法[20]对所有纳入的研究进行方法学质量评价，10篇研究均为低质量试验，其中3 篇[12,13,18]研究采用了随机数字表法，另7 篇研究未对随机方法进行详细描述；1 篇研究[19]交代了失访退出，其余研究未提及丢失或退出；1 篇研究[19]提及不良反应，其余研究均未提及不良反应；所有纳入研究均未提及是否采用分配隐藏、盲法以及是否随访。各研究的治疗组与对照组之间的基线有良好的相似性。纳入研究的方法学质量及Jadad 质量评分汇总见表2。

表2 纳入研究的方法学质量评价及Jadad 质量评分汇总表

2.4 分析结果

2.4.1 临床疗效比较 纳入的10篇研究[10-19]均报道了临床疗效，治疗组共计519 例，对照组共计456 例，异质性检验：I2=0%，P=0.82，表明纳入研究具有同质性，故采用固定效应模型进行meta 分析，合并效应量OR=5.65，95%CI（3.72～8.56），合并效应量检验Z=8.15，P＜0.05，差异有统计学意义，表明滋水清肝饮治疗围绝经期综合征的临床疗效高于对照组。见图1。

图1 治疗组与对照组临床疗效比较的Meta 分析

亚组分析：根据纳入研究中治疗组干预措施不同，分为两个亚组分析：滋水清肝饮联合西药组及单纯滋水清肝饮组。5 篇研究[10-14]治疗组予滋水清肝饮联合西药治疗，异质性检验：I2=0，P=0.81，表明同质性较好，采用固定效应模型进行Meta 分析，合并效应量OR=4.75，95%CI（2.6，8.69），合并效应量检验Z=5.06，P ＜0.05，差异有统计学意义，表明滋水清肝饮联合西药组治疗围绝经期综合征的临床疗效高于对照组。见图2。

图2 滋水清肝饮联合西药组与对照组临床疗效比较的Meta 分析

5 篇研究[15-19]治疗组为单纯中药滋水清肝饮，异质性检验：I2=0，P=0.58，表明同质性较好，采用固定效应模型进行meta 分析，合并效应量OR=6.63，95%CI（3.73，11.78），合并效应量检验Z=6.44，P＜0.05，差异有统计学意义，表明单纯滋水清肝饮治疗围绝经期综合征的临床疗效高于对照组。见图3。

图3 单纯滋水清肝饮与对照组临床疗效比较的Meta 分析

2.4.2 中医证候积分比较 纳入的3 篇研究[13,15,19]报道了两组治疗后中医证候积分比较，异质性检验：I2=95%，P＜0.05，表明纳入研究同质性欠佳，故采用随机效应模型进行Meta 分析，MD=－0.67，95%CI（－0.78，－0.55），合并效应量检验，Z=11.47，P ＜0.05，差异有统计学意义，结果表明滋水清肝饮改善中医证候积分优于对照组。见图4。

图4 治疗组与对照组中医证候积分比较的Meta 分析

2.4.3 Kupperman指数（KI）评分比较纳入的4 篇研究[10,13,15,19]报道了两组治疗后KI 评分比较，异质性检验：I2=23%，P=0.27，表明纳入研究具有同质性，故采用固定效应模型进行Meta 分析，MD=－4.02，95%CI（－4.44，－3.59），合并效应量检验，Z=18.51，P ＜0.05，差异有统计学意义，结果表明滋水清肝饮降低KI 评分优于对照组。见图5。

图5 治疗组与对照组KI 评分比较的Meta 分析

2.4.4 激素水平比较 纳入的4 篇研究中报道了治疗后激素水平比较，其中4 篇研究[10,13,15,19]比较了E2 水平，异质性检验：2=85%，=0.0002，表明纳入研究同质性欠佳，故采用随机效应模型进行Meta 分析=6.65，95%（5.45，7.86），合并效应量检验=10.82＜0.05，差异有统计学意义，结果表明滋水清肝饮在提高患者血清E2 水平方面高于对照组。见图6。3 篇研究[10,15,19]比较了FSH水平，异质性检验：2=80%=0.0006，表明纳入研究同质性欠佳，故采用随机效应模型进行Meta分析，=－10.5，95%（－12.55，－8.45），合并效应量检验，=10.03，＜0.05，差异有统计学意义，结果表明滋水清肝饮在降低患者血清FSH 水平方面优于对照组。见图7。

图6 治疗组与对照组E2 水平比较的Meta 分析

图7 治疗组与对照组FSH 水平比较的Meta 分析

2 篇研究[10,19]比较了LH 水平，异质性检验2=90%=0.002，纳入文献同质性欠佳，采用随机效应模型进行Meta分析，=－6.67，95%（－8.37，－4.96），合并效应量检验，=7.67，＜0.05，差异有统计学意义，结果表明滋水清肝饮降低患者血清LH 水平优于对照组。见图8。

图8 治疗组与对照组LH 水平的Meta 分析

2.4.5 安全性 所有纳入的10 个研究中仅1 个研究[19]提及滋水清肝饮的不良反应，治疗组有2 例出现轻微腹泻，对照组有2 例出现轻微腹泻，两组差异无统计学意义（＞0.05）。

2.3.6 发表偏倚 以临床疗效结果做漏斗图分析，共10 个研究，结果显示漏斗图有不对称趋势，说明存在一定的发表偏倚，这可能与文献治疗偏低，且阳性结果易于发表的情况有关。见图9。

图9 滋水清肝饮治疗围绝经期综合征临床疗效比较漏斗图

3 讨论

中医古籍对围绝经期综合征无独立记载，根据临床症状可将其归属于“绝经前后诸症”、“百合病”、“脏躁”、“崩漏”、“郁证”、“年老经断复来”等范畴，肾虚肝郁是其基本病机之一，表现为阴精亏虚致水不涵木，肝失濡养，疏泄不利，气机郁滞。滋水清肝饮出自清代《医宗己任编》[21]，为六味地黄丸合丹栀逍遥散化裁而来，方中熟地滋养肾阴、填精益髓，萸肉补养肝肾，当归养血和血，白芍柔肝缓急，酸枣仁、茯苓宁心安神，山药健脾益气，柴胡疏肝解郁，丹皮、栀子清泻虚热，泽泻利水渗湿，诸药合用，共奏疏肝补肾、滋阴清热之功。现代研究表明[22-25]，滋水清肝饮可对下丘脑雌激素素a受体mRNA表达、5-HT含量及海马神经元细胞凋亡相关因子产生影响，并可改善促性腺激素释放激素激动剂。

诸多临床研究表明，中医药治疗围绝经期临床疗效显著，但缺乏可靠的循证医学证据，本研究根据Cochrane 系统评价手册提供的方法，采用Meta分析评价滋水清肝饮治疗围绝经期综合征的疗效及安全性，或可为临床实践和决策提供更为可靠的循证医学证据。本研究共纳入随机对照临床试验研究10 个，均为低质量研究，各研究样本量从30 ～84例，共纳入围绝经期综合征患者941 例，本系统评价的结果显示，滋水清肝饮治疗围绝经期综合征具有较好的疗效，在改善中医证候积分、KI评分方面优于对照组；同时在改善激素水平方面，可明显提高E2 水平，降低FSH、LH 水平，均优于对照组。在不良反应方面，滋水清肝饮的不良反应与对照组差异无统计学意义（P ＞0.05）。综上所述，滋水清肝饮不仅能改善围绝经期综合征患者激素水平，而且能显著缓解患者的临床症状，且副作用少、安全性强，在临床应用中发挥一定的优势。

但本次Meta 分析存在一定的局限性，Meta分析结论的可靠性除了要全面收集相关研究，还依赖于高质量的临床随机对照研究。本次研究虽全面检索各大数据库，但所有纳入研究的文献数量太少，且所有纳入的研究仅为中文，未发现其他语种的研究。评价发现所有纳入研究虽都采用临床随机对照研究，但仅3 个研究提及具体随机方法，且均未提及分配隐藏及盲法，故所纳入的研究质量不高，一定程度上影响结论的可靠性。中医药临床研究应当根据循证医学的研究原则进行临床实验设计，明确诊断标准、纳入标准及排除标准等，选择客观的观察指标，从而增强中医药疗效的可信度，为临床实践提供可靠的循证医学证据。将来尚需大量设计合理的、随机方法正确的、多中心的、大样本的随机对照临床试验，以期更多的高质量文献，为进一步指导临床治疗围绝经期综合征提供更加可靠的循证依据。