肌少症与慢性心力衰竭发病机制的研究进展

胡子轩，王东娟，叶红华

肌少症是指与年龄增长相关的骨骼肌力量下降、骨骼肌质量减轻及骨骼肌功能减退，最早于1989 年由Rosenberg教授提出[1]。肌少症与年龄增长、缺乏运动、蛋白质新陈代谢改变、内分泌环境变化、神经肌肉功能丧失等密切相关。慢性心力衰竭与肌少症关系密切，常伴随肌肉质量减少和肌肉力量减弱。慢性心力衰竭患者的心输出量降低，全身充血导致机体的运动能力下降，胃肠道淤血引起食物摄入减少，同时炎症因子被释放，体内激素水平变化以及交感系统被激活，上述因素在骨骼肌中共同作用，导致骨骼肌的氧化损伤增加，泛素-蛋白酶体系统被激活，引起肌细胞的自噬和凋亡，所有与慢性心力衰竭相关的因素都可能导致肌少症的发展[2]。本文将对肌少症与慢性心力衰竭的发病机制进行综述。

1 动能力下降和肥胖

慢性心力衰竭患者卧床或久坐较为常见，长期卧床的患者左心室顺应性和舒张功能较正常人下降。缺乏运动会通过影响雷帕霉素信号转导与氨基酸转运蛋白表达来减少肌肉蛋白合成[3]。Drummond 等[4]发现在减少运动后老年人骨骼肌中Toll 样受体4（TLR4）、核因子-B（NF-B）、白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素10（IL-10）表达均上调。目前研究认为TLR4/NF-B信号轴与肌少症细胞凋亡的病理过程密切相关，其可激活促炎细胞因子，如白细胞介素1（IL-1）、IL-6 和肿瘤坏死因子-（TNF-）的表达，造成骨骼肌蛋白质损失[5]。

慢性心力衰竭患者运动能力下降的同时总能量消耗下降，造成去脂体质量下降，腹部内脏脂肪增加和骨骼肌脂肪浸润。脂肪组织堆积可引起亚临床炎症，使瘦素水平增加引起瘦素抵抗，进而减少骨骼肌中脂肪酸氧化，进一步导致肝脏、心肌、骨骼肌异位脂肪组织沉积，加剧骨骼肌衰减过程[6]。双能X 线（DXA）检测发现老年慢性心力衰竭患者的下肢脂肪占比及体脂率较正常老年人增加，同时下肢肌肉占比明显降低；磁共振成像发现在大腿骨骼肌中有异常脂肪浸润[7]。脂联素是由脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽，通过与骨骼肌脂联素受体结合，激活P38 丝裂原活化蛋白激酶与过氧化物酶体增殖物，激活受体发挥抗炎作用，并增加肌肉对胰岛素敏感性。心力衰竭患者体内脂联素减少使NF-kB 水平失调，从而导致骨骼肌损耗[8]。鸢尾素（Irisin）是一类由运动中肌细胞产生的肽，诱导白色脂肪细胞转化为棕色脂肪组织，增加解偶联蛋白1（UCP1）含量来调控能量代谢；其还可通过细胞外信号调节蛋白激酶通路增强胰岛素样生长因子1（IGF-1）表达，降低肌肉生长抑素表达[9]。除骨骼肌外，心肌也是鸢尾素的重要产生来源，心力衰竭可能会影响其水平。Li 等[10]发现射血分数保留的心力衰竭患者体内鸢尾素水平明显高于射血分数降低的心力衰竭患者。此外，体内脂肪细胞可产生过多的游离脂肪酸，并沉积在骨骼肌纤维外引起线粒体功能障碍、活性氧增加与-氧化异常，活化后的脂质还可在非储存脂肪组织中引起脂肪毒性，这可能是心力衰竭、胰岛素抵抗与肌肉衰减的共同通路之一[11]。随着运动能力下降，鸢尾素产生减少引起脂肪组织堆积，脂肪细胞与促炎因子的相互作用，最终造成肌少症性肥胖。

2 骨骼肌血流减少

慢性心力衰竭患者心排血量下降，导致骨骼肌血流量减少，毛细血管密度降低被认为是影响骨骼肌的质量与功能的重要潜在因素之一。骨骼肌血流减少引起骨骼肌有氧代谢减弱，无氧糖酵解增强，进而影响骨骼肌肌纤维由富含线粒体的氧化性I 型肌纤维转化成依赖无氧代谢的II 型肌纤维[12]。在慢性心力衰竭患者中还可观察到微血管舒张能力的减弱使骨骼肌的氧气输送下降。SICAHF 研究项目对慢性心力衰竭患者进行了前瞻性研究发现，在慢性心力衰竭患者中出现前臂和下肢反应性充血血流量峰值与基线下降，这表明慢性心力衰竭患者更易引起内皮功能受损，并且血管舒张能力降低对运动能力造成影响[13]。此外，由于中心静脉压增加而引起的灌注压力梯度不足会加重组织缺血并促进乳酸积累，造成肌肉功能障碍[14]。

3 营养不良和厌食

慢性心力衰竭患者静息状态下能量代谢增加，导致机体能量处于负平衡状态，严重的慢性心力衰竭患者由于胃肠道淤血常引起代谢紊乱与营养不足。慢性心力衰竭治疗相关药物（地高辛、受体阻滞剂、利尿剂）引起的恶心或味觉障碍也可能与患者营养不良有关[15]。厌食还与老年患者肌肉质量、力量呈独立相关[16]。Saitoh 等[17]对166 例慢性心力衰竭患者进行了厌食情况的评估，发现厌食症在慢性心力衰竭患者中较为普遍，kaplan-meier 生存曲线分析提示厌食表现的患者死亡率也较高。目前研究发现补充氨基酸和蛋白质的摄入对肌少症有一定改善作用。Yoshimura 对44 例老年肌少症患者进行8 周的营养干预，干预组服用富含亮氨酸的蛋白质补充剂，而对照组不服用，同时两组均进行低强度抗组训练，发现干预组肌肉质量、力量和躯体机能较对照组明显改善[18]。

4 内分泌系统的改变

慢性心力衰竭患者肌肉衰减可能和体内蛋白质分解代谢相关的激素增加，以及合成相关激素减少有关。生长激素-胰岛素样生长因子-1（GH-IGF-1）轴是体内合成蛋白质的重要通路，研究发现肌少症患者IGF-1、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号传导途径发生改变，且与肌肉质量和功能下降有关[19]。慢性心力衰竭患者还可以通过调节神经体液来进行代偿，其中血管紧张素II 可以通过改变IGF-1 的信号传导，增加细胞凋亡，加快骨骼肌内蛋白质的分解，并抑制骨骼肌干细胞的增殖[20]。肌肉生长抑制素（GDF-8）和激活素II B 受体结合可负调节肌肉质量。有研究证实慢性心力衰竭小鼠中GDF-8 基因敲除的小鼠肌肉质量明显增加[21]，慢性心力衰竭患者血浆GDF-8 水平也被发现明显升高[22]。慢性心力衰竭患者睾酮缺乏可导致肌肉功能下降和重量减轻，并且会选择性地影响支撑体质量的下肢肌肉的功能[23]。

5 炎症

慢性心力衰竭患者机体炎症状态十分普遍。炎症因子IL-6、C-反应蛋白（CRP）、TNF-等与肌肉质量和功能下降相关[24]。肌少症肥胖患者可能通过激活巨噬细胞、肥大细胞和T 细胞释放炎症因子，导致胰岛素抵抗，增加脂肪量，进而促进肌少症发展[25]。TNF-可通过激活泛素-蛋白酶体系统（UPS）直接或间接作用于肌肉降解过程，导致肌少症发生。IL-6 是一种可以促进TNF-产生，诱导肥胖相关胰岛素抵抗的促炎细胞因子，其与膜结合受体结合后，通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MEK1）介导的蛋白质降解使骨骼肌丢失[26]。近年来研究发现白细胞介素13（IL-13）通过白细胞介素131 受体直接作用于骨骼肌，导致信号传导与转录激活因子Stat3 激活，使肌肉脂肪酸利用率增加，线粒体功能改善。Knudsen 等[27]发现在小鼠体内IL-13 水平随着运动量增加而增加，同时发现IL-13 可增加氧化肌纤维的数量，改善线粒体呼吸功能，而IL-13-Stat3 轴受阻的小鼠骨骼肌脂肪酸氧化减弱，机体耐力降低。

6 氧化应激

在慢性心力衰竭患者中多次检测到线粒体功能异常，并且与活性氧/活性氮产生有关[28]。晚期慢性心力衰竭患者外周血单核细胞线粒体中ROS生成增高，并且与慢性心力衰竭严重程度和运动耐受能力相关[29]。在小鼠模型利用细胞溶质抗氧化剂铜锌超氧化物歧化酶（Cu-ZnSOD）重现了肌少症，并表现出肌肉与神经的损伤，这提示抗氧化剂在防治肌少症中的可能性[30]。

7 心肌细胞释放microRNA

慢性心力衰竭患者可能通过细胞外囊泡的形式，从受损的心肌细胞释放microRNA进入血液循环，作用于骨骼肌并调控肌肉萎缩[31]。miR-1、miR-133、miR-208 和miR-499 被认为是可能影响肌肉质量与肌肉功能的 miRNA。Kuwabara 等[32]发现在心血管疾病的患者心肌组织与血循环中 miR-1 和miR-133a 均升高。Latet 等[33]研究证实miR-155 与左心室重构功能不良有关，且miR-150 参与新生血管生成，其机制与血管内皮生长因子（VEGF）、酪氨酸蛋白激酶Src 有关。酪氨酸蛋白激酶Src通过激活磷酸肌醇3 激酶/蛋白激酶B通路调节内皮细胞功能，在组织缺血的情况下激活一氧化氮合成酶（NOS），通过VEGF 诱导血管生成，而miR-150 可阻断SRC 信号抑制因子1（SRCIN1）作用来增强Src 的效力[34]。Qiao 等[35]研究结果也证实心力衰竭患者miR-21-5p 水平较正常对照组下降，造成miR-21-5p抑制磷酸酯酶与张力蛋白同源物来增强蛋白激酶B活性功能减弱影响新生血管生成。老年肌少症患者中miR-532-3p水平明显下降，机制可能为TLR4、NFB 的NFKB1 亚基特异性结合miR-532的启动子区域-3p来抑制其表达，从而引起凋亡基因（BAK1）上调[5]。目前对心肌细胞释放的 microRNA 类型与不同microRNA 作用于骨骼肌的机制大多还未明确，仍需进一步探讨与研究。

综上所述，肌少症与慢性心力衰竭在发病机制上互相联系，并加重两者的不良后果。目前对肌少症的发病机制尚未完全明确，仍需进一步的深入研究。