SAMe-TT2R2 评分应用的研究进展

刘宇峰，麦一峰

华法林的抗凝疗效和安全性与其抗凝质量密切相关，通常采用国际标准化比值（INR）在抗凝目标值范围内的时间百分比（TTR）来评价抗凝质量。国外指南建议针对口服华法林抗凝治疗的患者，TTR 应达到65%以上[1]，TTR 较高的患者可继续使用华法林，对TTR 较差的患者建议改为非维生素K拮抗剂型口服抗凝药（NOACs）[2]。如何辨别哪些患者在华法林抗凝治疗中能有良好抗凝质量，是临床上的一个难题。2013 年Apostolakis 等[3]首次提出SAMe-TT2R2评分，用来评估华法林的抗凝质量，进而预测患者可否在法华林治疗中受益，帮助识别抗凝不良的高危患者。本文对SAMe-TT2R2评分系统的临床应用进展进行综述。

1 SAMe-TT2R2 评分的临床应用

使用华法林治疗产生的抗凝效果受很多因素的影响，故SAMe-TT2R2评分系统将性别、年龄、既往病史、治疗史、吸烟史及种族等因素进行综合评价。评分内容：女性（1 分）；年龄＜60 岁（1 分）；既往病史合并下述疾病＞2 种（1 分）：包括高血压、糖尿病、冠心病或心肌梗死、外周动脉疾病、充血性心力衰竭、卒中史、肺部疾病、肝肾疾病；治疗史（使用相互作用的药物如胺碘酮，1分）；2 年内吸烟史（2 分）；非白种人（2 分），总分为8分。

SAMe-TT2R2评分0～2 分的患者表示华法林抗凝控制效果好，＞2 分的患者表示服用华法林不能获得比较好的抗凝控制质量[3]。SAMe-TT2R2评分可以帮助心房颤动患者在华法林和NOAC之间的进行决策选择。越来越多的指南将SAMe-TT2R2作为推荐工具来预测华法林抗凝质量和辅助华法林的治疗决策，以达到最佳的抗凝控制[4-5]。西方多个国家己经在不同患者群体中使用SAMe-TT2R2评分来评估和验证华法林在心房颤动（瓣膜性和非瓣膜性）和静脉血栓（肺血栓和深静脉血栓）患者的抗凝控制效果。SAMe-TT2R2评分系统不仅可以有效预测TTR，还可以有效预测心房颤动患者的预后，并可以适度预测不良事件（如缺血性脑卒中、出血等）。

1.1 SAMe-TT2R2评分与TTR Proietti等[6]分析了3 665 例在SPORTIF 试验中接受华法林治疗的非瓣膜性心房颤动患者，发现SAMe-TT2R2评分与TTR 存在负性线性关系（P ＜0.001），即随着SAMe-TT2R2评分分数增加，TTR逐渐减低。SAMe-TT2R2评分＞2 分与TTR ＞65%（P=0.014）、TTR ＞70%（P=0.011）呈负相关。西班牙一项前瞻性多中心的心房颤动研究发现类似结果：SAMe-TT2R2评分0～2 分的患者平均TTR高于＞ 2 分的患者（61.9% vs 57.8%，P=0.044），即SAMe-TT2R2评分与TTR呈负相关[7]。澳大利亚一项纳入3 954 例心房颤动患者的研究中，根据SAMe-TT2R2评分分为0～1 分及≥2 分，两组平均TTR 有显著差异（80.9%vs 78.6%，P ＜0.05）[8]。一项纳入了19 项研究的荟萃分析表明，SAMe-TT2R2评分能够适度预测接受华法林治疗的心房颤动患者的抗凝质量，C 指数在0.56～0.72[9]。

但也有研究发现，SAMe-TT2R2评分的预测能力并不强。Alhmoud 等[10]纳入295 例接受华法林治疗的静脉血栓栓塞患者，患者以阿拉伯血统为主（n%=59%），将SAMe-TT2R2评分分为0～1 分和≥2分两组，将TTR≥70%定义为良好的抗凝质量，发现ROC曲线下面积为0.517，显示预测能力较弱。分析导致C 指数差异较大的原因：（1）不同指南对于良好抗凝质量的定义不同，有TTR≥60%、TTR≥65%，或者TTR≥70%；（2）SAMe-TT2R2评分的截值点不同，作者提出的截值点为1 分，而评分内容中非白人占2 分，因此非白人种族的患者SAMe-TT2R2评分被过分高估，故多种族研究或以非白人为主的研究会提高截值点。目前多以1分或2 分作为截值点。

1.2 SAMe-TT2R2评分与不良临床事件及预后 SAMe-TT2R2评分对不良临床事件也有一定的预测能力。Kataruka 等[11]纳入了1 943 例接受华法林治疗的急性静脉血栓栓塞患者进行队列分析，根据SAMe-TT2R2评分将患者分为3 组（0～1 分、2 分、＞2 分），定义TTR＜60%为抗凝质量不佳，发现与低分值组（0～1分）比较，高分值组（＞2 分）患者中静脉血栓栓塞的复发率增加（4.2/100 人×年vs 1.5/100 人×年，P=0.0003），而在ISTH定义的大出血事件方面，高分组比低分组发生的事件多，但差异无统计学意义（3.7/100 人× 年 vs 3.0/100 人× 年，P=0.43）。Chan 等[12]分析了1 428 例接受华法林治疗的非瓣膜性心房颤动患者，以SAMe-TT2R2评分进行分层，发现SAMe-TT2R2评分0～2 分的患者发生缺血性卒中的年风险比3 分、＞3 分的患者低（3.49%/年vs 4.56%/年vs 6.41%/年，P＜0.001），但随着评分增加，却没有明显的颅内出血增加趋势。Pastori 等[13]回顾性观察了1 406 例非瓣膜性心房颤动患者，平均随访31.3 个月，发现发生心血管事件患者比未发生心血管事件患者有更高的SAMe-TT2R2评分（P=0.001），SAMe-TT2R2评分越高，心血管事件发生率越高（HR=1.331，P ＜0.001）。以上研究均提示SAMe-TT2R2评分与血栓栓塞风险增加及缺血性卒中等不良事件有关。大出血发生概率少可能与抗凝治疗过程中抗凝强度不足有关。

2 SAMe-TT2R2评分在我国应用中的挑战与机遇

SAMe-TT2R2评分的临床验证主要集中在西方国家，聚焦于白种人。我国心房颤动男性患者评分最低为2 分，女性患者评分最低为3 分；如果以SAMe-TT2R2评分1 分或2 分作为截值，所有接受华法林治疗的患者都将面临华法林亚抗凝治疗的风险。近些年来，随着华法林基因组学的不断完善，极大推动了华法林精准治疗、个体化给药的发展。临床研究结果越来越多地证实华法林治疗的个体间疗效及不良反应与其相关基因多态性密切相关[14]。因此有学者提出SAMe-TG2R2评分系统可用华法林相关基因型替换非白种人的变量。

3 华法林代谢酶的基因组学

不同人种的抗凝质量及不良事件发生率有明显差异。多项研究中表明，白种人的TTR 高于其他种族[15-16]。有研究表明CYP2C9、VKORC1 基因多态性与抗凝治疗期间抗凝过度及出血并发症风险可能相关，具有单核苷酸多态性位点突变的患者出血概率是没有突变患者的3 倍[17]。因此明确基因型对合理抗凝起到重要作用。

3.1 细胞色素酶P4502C9（CYP2C9）CYP2C9 是编码细胞色素P450 家族酶2C9 蛋白的基因，其编码的蛋白与华法林代谢酶活性有关，主要在肝脏和肠道中催化体内多种内、外源物质。CYP2C9 基因具有高度的遗传多态性，相关报道最多的为CYP2C9*1（野生型）、CYP2C9*2（突变型）、CYP2C9*3（突变型），CYP2C9 基因频率分布存在明显的种族差异，在欧洲人群中最为常见[18]。Dai 等[19]研究的我国2 127 例汉族患者中，显示CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3 的出现频率分别为94.48%、0.14%，2.94%。而另一篇研究发现CYP2C9*2、CYP2C9*3的突变率分别为0.1%、4.73%[20]。酶的活性由野生型的等位基因决定，野生型的CYP2C9*1 编码的蛋白具备正常酶代谢的活性，而突变型的酶活性则相对降低。Bader 等[21]纳入150 例口服华法林卡塔尔患者的研究发现，携带CYP2C9*2 或CYP2C9*3 基因患者华法林周维持剂量低于未携带该基因患者周维持剂量。

3.2 维生素K 环氧化物还原酶复合体1（VKORC1）VKORC1 编码的蛋白是维生素K 依赖性凝血因子生成的限速酶，同时也是华法林的作用靶点。VKORC1 基因的一个SNP（VKORC1-1639）的基因型分布（GG、AG、AA）具有一定的种族特征，其中白种人VKORC1-1639AA等位基因频率明显低于亚洲人种，其AA、GG、AG 的分布频率分别为14%、47%、39%，而我国汉族人群则分别为80%、18%、2%[22]。研究发现，亚洲人种中VKORC1-1639AA基因型分布频率表现为地区由东向西逐渐递减[23]。携带VKORC1-1639GG野生型患者所需的华法林剂量比携带VKORC1-1639AA纯合突变型患者所需的剂量要更多[24]。上述研究可以很好地解释不同人种、不同地域的个体对于华法林剂量需求不同。明确华法林代谢酶基因的多态性可以对患者使用华法林的剂量做出指导，不同于SAMe-TT2R2评分系统的作用。

4 SAMe-TT2G2 评分

SAMe-TT2G2评分于2017 年由Liu等[25]首次提出，其研究将基因型为CYP2C9*1*1+VKORC1-1639GG、CYP2C9*1*1+VKORC1-1639GA、CYP2C9*3*3+VKORC1-1639AA 定义为华法林非最佳应答患者，有上述基因型的患者SAMe-TT2G2评分增加2 分。并将TTR≥70%定义为良好的抗凝质量。该研究结果发现，SAMe-TT2G2评分与TTR 呈负相关，TTR 随着SAMe-TT2G2评分的增加而逐渐降低（P=0.001）。SAMe-TT2G2评分也显示出良好的预测能力，C 指数为0.67（95%CI 0.63～0.70，P＜0.001），相比于SAMe-TT2R2评分的C指数为0.60（95%CI 0.56～0.64，P=0.01）。SAMe-TT2G2评分为0～ 1 分的患者将有 69%的机会TTR≥70%，而如果 SAMe-TT2G2评分≥2 时TTR≥70%的机会有46%。SAMe-TT2G2评分≥2 分患者华法林抗凝不良（TTR ＜70%）的OR 值为2.64（95%CI 1.44～4.87，P=0.002），SAMe-TT2G2评分≥3 分患者的OR 值为2.85（95%CI 1.58～ 5.13，P=0.001）。与SAMe-TT2G2评分为0～1 分的患者相比，SAMe-TT2G2评分≥2 分的患者大出血（HR=4.91，95%CI 1.03～ 23.37，P=0.04）和全部出血（HR=1.93，95%CI 1.14～3.25，P=0.01）的风险显著增加。类似的还有2020 年的一项前瞻性研究：379 例非瓣膜性心房颤动患者，SAMe-TT2G2评分0～2 分与＞2 分的相比，TTR 显著降低（60.65%vs 51.05%，P=0.002）[26]。在SAMe-TT2R2基础上进行修改的SAMe-TT2G2评分，通过删除白种人变量，增加华法林基因型变量，似乎更加适合不同种族心房颤动患者对华法林良好抗凝质量的预测，同时SAMe-TT2G2评分对华法林相关的大出血事件也有很高的预测性。

5 小结与展望

SAMe-TT2R2评分主要在西方国家为白种人建立，并在白种人中世界得到验证的一种临床风险评分，主要用于华法林治疗后的用药指导，对于TTR及预后有良好的预测作用。而目前的研究发现SAMe-TT2R2评分系统并不适合其他种族人群，如亚洲人；另外，CYP2C9、VKORC1 基因多态性能解释不同患者对华法林剂量的需求不同，且基因多态性还可以解释种族差异，所以通过添加用于替换种族差异的基因型因素来修改SAMe-TT2R2评分，可能更加适合国内患者。但是目前的相关研究较少，需要更多的研究来进一步验证。