Sox1抗体阳性的副肿瘤性周围神经病一例

吕孟澄 蔡星星 章悦 卫杰

1 病例报告患者男性，48岁，因“进行性双下肢麻木乏力20余天”于2020-07-26入温州医科大学附属苍南医院。患者此次入院20余天前无明显诱因下出现双下肢乏力及末端麻木，无其他症状。症状进行性加重至上楼需拐杖支撑，麻木发展至大腿，2020-07-06于外院查头颅及胸部CT：头颅未见明显异常；胸部可见双侧乳腺发育(图1)，予营养神经等治疗后效果欠佳，遂来院诊治，以“急性吉兰-巴雷综合征(GBS)？”收入。既往有高血压病、头部隐痛及双侧眼球外展受限病史3年，未正规治疗，诉平时有视物成双，但可正常生活。两系三代否认遗传病史，否认吸毒及酗酒史，否认口服激素类药物及抗精神药物史。查体：血压 165/95 mmHg，全身皮肤未见色素沉着及红斑，浅表淋巴结未及肿大，乳腺可见发育，心肺无特殊，其余内科查体未见异常。专科查体：神清，双侧眼球外展受限，其余脑神经未见异常，双上肢肌力5级，肌张力正常，腱反射减弱，双下肢肌力3级，肌张力下降，腱反射未引出，四肢末端深浅感觉稍下降，双侧指鼻试验阴性，双下肢跟膝胫试验无法配合，病理征及脑膜刺激征均阴性。

图1 患者胸部CT(2020-07-06)表现：可见双侧乳腺发育(箭头所示)

2020-07-27查血常规、叶酸、维生素B12、肝肾功能、电解质及血脂系列、生殖全套(含催乳素、睾酮等)、甲状腺激素、肿瘤标志物〔含糖类抗原199、甲胎蛋白、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、人细胞角蛋白21-1片段(CYFRA21-1)等〕、乙肝表面抗原及梅毒抗体未见异常；2020-07-28行腰穿查脑脊液：压力185 mmH2O(正常参考值范围<180 mmH2O)，蛋白0.508 g/L(正常参考值范围0.15～0.45 g/L)，葡萄糖、白细胞计数、氯化物、潘氏试验均未见异常。2020-07-29：胸腰椎MRI未见明显异常。眼底检查示：视盘隆起，界限不清，考虑视盘水肿。肌电图示：重复电刺激(RNES)示：双侧尺神经、腋神经、面神经未见异常；体感诱发电位：深感觉传导通路损害，右侧明显；神经传导速度检查提示：右侧尺神经及正中神经、双侧胫神经、右侧腓浅神经及双侧腓肠神经动作电位(CMAP)波幅均下降，双侧腓总神经、左侧腓浅神经CMAP未引出，感觉神经传导速度(SCV)均减慢，F波出现率未见下降，考虑四肢多发周围神经损害(累及感觉神经、运动神经，脱髓鞘继发轴索损害)。2020-08-05查血清M蛋白、周围神经节苷脂全套抗体均阴性；血清副肿瘤抗体：抗Sox1抗体阳性，其余抗GAD65抗体、Zic4抗体、Tr抗体、Ma1抗体、Ma2抗体、Amphiphysin抗体、CV2抗体、Ri抗体、Yo抗体及Hu抗体均阴性。最终诊断Sox1抗体阳性的副肿瘤性周围神经病(PPN)，建议丙种球蛋白治疗，但家属拒绝，遂予甲泼尼龙静滴500 mg×5 d、240 mg×2 d、60 mg×1 d，并予兰索拉唑针保胃，甲钴胺针营养神经，补钙、补钾等治疗。共住院28 d，出院时下肢肌力4级，出院后改口服泼尼松40 mg 1次/d口服维持3个月，出院后约1个月至上级医院行全身PET-CT(具体时间不详)检查，结果示未见明显异常，未找到肿瘤证据。出院后16个月随访，患者症状好转，复查肺CT(具体时间不详)仍未见肿瘤迹象。建议复查Sox1抗体，患者拒绝。

2 讨论副肿瘤综合征(PNS)是一种神经系统多样化表现的与肿瘤相关的神经免疫性疾病，包括副肿瘤脑脊髓炎、亚急性小脑变性、Lambert Eaton综合征(LEMS)、PPN等。

PPN是PNS的一个亚型，是一组预后较差的疾病，抗Hu、Sox1、CV2及amphiphysin抗体等均可侵犯周围神经，从而引起相关症状。其中Sox1抗体是一种能与小脑浦肯野细胞层Bergmann星形胶质细胞核特异结合的自身抗体，主要以亚急性小脑变性、LEMS为多见，累及周围神经时可表现为长度依赖的感觉异常及肢体无力，肌束震颤，腱反射下降等下运动神经元损害，重者可出现四肢近端及躯干肌肉萎缩。肌电图表现为失神经自发电位，CMAP下降，传导速度下降。脑脊液常无殊，部分患者可有蛋白升高。如有原发肿瘤，则更加支持PPN的诊断。

本例患者双下肢肌力下降、腱反射消失，伴有感觉障碍，病理征阴性，定位在周围神经，结合Sox1抗体阳性，最终诊断为PPN。此患者中年亚急性起病，需考虑炎症性、酒精及中毒引起的周围神经病、神经梅毒，肿瘤性等；该病易误诊为GBS等炎症性周围神经疾病，但患者F波出现率未下降，M蛋白及神经节苷脂抗体阴性且Sox1抗体阳性故可排除。PPN与炎症性周围神经病的治疗大致相同，均可采用丙种球蛋白、血浆置换、糖皮质激素冲击等治疗，但两者远期预后却相差甚远，故本患者后期随访中应注意肿瘤筛查。其次患者RNES无高频递增的表现及自主神经系统的症状，不符合LEMS合并感觉性周围神经病的诊断。患者否认饮酒史，结合其梅毒抗体、叶酸、维生素B12水平，可排除营养障碍导致的周围神经病及神经梅毒。另外，患者长期头部隐痛、双侧展神经麻痹可能原因为Sox1抗体介导的长期颅高压，使展神经受压于双侧颞骨岩尖部。而患者为男性，却出现乳腺发育现象，而甲状腺功能及生殖全套正常，既往又未口服激素类药物及引起催乳素升高的抗精神病药等特殊药物，可排除垂体功能障碍，考虑为远隔效应所致。故对于不明原因的乳腺发育，需考虑存在肿瘤远隔效应的可能。

既往3篇文献报道共12例Sox1抗体阳性的PNS患者，但随访4年，均未发现肿瘤，累及周围神经时也表现为轴突损害和混合感觉运动症状[1-3]，本例患者与之相符。本患者未发现肿瘤，可能有以下原因：(1)随访时间较短。参照PNS诊断标准[4]，疑诊PNS应随访5年，此患者目前随访16个月，需继续随访。(2)仅Sox1抗体阳性并不能反映肿瘤存在。刘竞丽等[5]研究认为，Sox1抗体与VGCC抗体同时存在时引起LEMS，方可预测SCLC的可能。故Sox1抗体可能与副肿瘤神经病变相关，也可能是由非副肿瘤疾病或免疫介导的一种抗体[1]。

目前对于PPN的治疗包括两方面：一是原发肿瘤的切除、放化疗；二是免疫治疗，包括糖皮质激素冲击、血浆置换、丙种球蛋白治疗等。此外，还可予补充维生素、叶酸等对症治疗。本例患者予糖皮质激素冲击后症状好转。

综上，PPN临床较罕见，易误诊为其他疾病，应引起重视，对可疑患者积极筛查副肿瘤抗体，寻找原发肿瘤。对于未发现肿瘤的患者，要积极寻找病因，分析原因，延长随访时间。