自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病两例

王丽君 欧洲 魏明 杨秀 黄悦 翟志远 许富贵 佟强 郑金龙 薛刘军

自身免疫性胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)星形细胞病是一组累及脑膜、脑、脊髓及视神经的综合征，其影像学特点为侧脑室旁放射状线样强化病灶[1-2]，该病于2016年由梅奥诊所首先报道并命名[3]。近年来，该疾病的报道日益增多。现对南京医科大学附属淮安第一医院诊断的两例自身免疫性GFAP星形细胞病的临床资料总结并结合文献复习，以提高神经科医师对该病的认识。

1 病例报告患者1男，50岁，因“发热伴头痛10 d”于2020-08-15入作者医院。10 d前受凉后出现发热，每次持续数小时，发热时间不固定，无规律性，热峰39.1℃，予退热药物后体温可降至正常，药效减退后仍间断发热，伴头痛，恶心、呕吐，头痛特点为满头痛，胀痛，头痛程度能忍受，并有头部及上肢不自主抖动，于当地医院对症治疗，效果欠佳，来院前1 d出现排尿困难，意识模糊，胡言乱语，来作者医院急诊以“中枢神经系统感染：病毒性脑炎？”收入院。病程中伴腹胀，食欲欠佳，无肢体抽搐。否认高血压、糖尿病病史，否认肝炎、结核病史。体格检查：T 39.1℃，P 72次/min，R 17次/min，Bp191/100 mmHg，意识模糊，定向力下降，双侧瞳孔2.5 mm，对光反射灵敏，伸舌不合作，疼痛刺激可见四肢躲避动作，双侧腱反射(++)，双侧巴宾斯基征阳性。颈部抵抗，颏胸距2指。腹部膨隆，肠鸣音减弱。入院后当日急查血清钠123.0 mmol/L(137～145 mmol/L；括号内数据为正常参考值范围，后文同)，血清氯化物86.3 mmol/L(99～110 mmol/L)，肝肾功能正常。C反应蛋白80.4 mg/L/(0～5 mg/L)。游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)1.82 pmmol/L(3.1～6.8 pmmol/L)。丙肝抗体、梅毒螺旋体抗体、人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体、抗核抗体(ANA)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)均阴性，抗nRNP抗体和抗Sm抗体弱阳性。结核感染T细胞实验(T-spot)阴性。血清肿瘤标志物甲胎蛋白(AFP)、糖类抗原(CA199、CA50、CA72-4)、癌胚抗原(CEA)、非小细胞肺癌相关抗原211、游离前列腺抗原(FPSA)、总前列腺抗原(TPSA)、神经元特异烯醇化酶(NSE)、鳞状细胞癌抗原(SCC)及胃泌素释放肽前体均阴性。胸部CT提示两肺感染性病变。2020-08-17行腰穿查脑脊液：压力220 mmH2O(80～180 mmH2O)，细胞数73×106/L〔(0～10)×106/L〕，单个核细胞比例97%，蛋白2.59 g/L(0.12～0.60 g/L)，氯化物104 mmol/L(120～130 mmol/L)，糖2.05 mmol/L。入院当日予抗病毒治疗，入院后第3天出现双下肢无力、意识障碍加重，腹部膨隆加重。行腹部立位X线平片及腹部CT检查示肠梗阻；头颅磁共振(MRI)增强扫描显示侧脑室周围放射状线样强化(图1)；脊髓MRI检查未见明显异常。脑电图显示两侧额区、枕区少量散在4～7 Hz低中波幅θ波。双下肢体感诱发电位显示右踝部刺激胫神经后出现N35、P40、N50波形分化，重复性差，提示右下肢体感传导中枢性受损。进一步检测血清及脑脊液相关抗体，水通道蛋白4(AQP4)抗体、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体、髓鞘碱性蛋白(MBP)抗体及寡克隆带均阴性，抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)抗体、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸1型(AMPA1)受体抗体、抗AMPA2抗体、抗γ-氨基丁酸B型(GABAB)受体抗体、抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LGI1)抗体、抗接触蛋白关联蛋白2(CASPR2)抗体均阴性，抗GFAP抗体血清阴性，脑脊液弱阳性(滴度 1∶1；东南大学神经精神疾病研究所，CBA方法检测)，最终修正诊断为自身免疫性GFAP星形细胞病，予大剂量甲泼尼龙冲击治疗，于入院1周及2周后再次复查脑脊液，细胞数及蛋白水平逐步下降(表1)，4周后复测脑脊液GFAP抗体转为阴性，患者症状明显改善，好转出院。6个月后电话随访，该患者在外院行经支气管镜下肺组织活检术，病理结果诊断为肺部小细胞肺癌。

图1 患者1 头颅MRI T1增强表现：轴位显示两侧侧脑室旁线样强化(A图中箭头所示)；矢状位显示侧脑室旁(箭头)放射状线样强化(B图中箭头所示)

表1 两例自身免疫性GFAP星形细胞病患者脑脊液实验室指标的变化

患者2男，43岁，因“发热伴头痛10 d”于2020-11-03入作者医院。患者入院10 d前无明显诱因出现间断发热，每次发热持续数小时，发热时间不固定，无规律性，热峰39.0℃，予退热药物后体温下降至37.5℃以下，伴头痛呕吐，满头痛，胀痛，于当地医院检测脑脊液示：细胞数66×106/L，葡萄糖3.04 mmol/L，氯化物 106.4 mmol/L，予以抗病毒等对症支持治疗。于入院2 d前出现双下肢无力，为求进一步治疗，来作者医院急诊，以“中枢神经系统感染”入院。病程中患者无肢体抽搐，无尿便失禁。既往有高血压病史，未规律治疗。体格检查：T 38.3℃，P 90次/min，R 15次/min，Bp 107/75 mmHg。嗜睡，双侧瞳孔2.5 mm，对光反射灵敏，伸舌居中，构音正常，双上肢肌力5级，双下肢肌力4级，双上肢不自主震颤，双侧巴宾斯基征阴性。脑膜刺激征阳性。入院后检测血生化，电解质显示血清钠120.9 mmol/L，血清氯化物86.1 mmol/L，肝肾功能无异常。T-spot阴性。丙肝抗体、梅毒螺旋体抗体、HIV抗体及ANA抗体阴性。血清肿瘤标志物(项目同病例1)均阴性。再次复查脑脊液(2020-11-04)：细胞数61×106/L，单核细胞比例98%，蛋白1.79 g/L，葡萄糖2.4 mmol/L，氯化物 102.1 mmol/L。入院后第3天患者排便困难，腹部CT检查显示肠道积气，头颅MRI平扫及增强显示两侧侧脑室旁放射状线样强化。颈椎MRI平扫T2序列显示第 1～4颈髓增粗，髓内片状异常信号影。颈椎T1增强显示脊髓中央管强化(图2)。入院后仍考虑病毒性脑膜脑炎，给予抗病毒治疗，2020-11-06进行脑脊液宏基因二代测序(DNA+RNA)，检出人疱疹病毒4型(EB病毒)。患者接受抗病毒治疗，但症状改善不明显，为进一步鉴别诊断，2020-11-10检测血清及脑脊液中枢神经系统脱髓鞘、寡克隆带及自身免疫性脑炎抗体，发现患者脑脊液GFAP抗体弱阳性(滴度1∶10；CBA方法检测，欧蒙实验室)，余抗体均为阴性，修正诊断为自身免疫性GFAP星形细胞病，给予患者大剂量甲泼尼龙冲击治疗，于入院1周后及2周后再次复查脑脊液，细胞数及蛋白水平逐步下降(表1)，4周后复测脑脊液GFAP抗体，转为阴性。患者症状改善，好转出院。

图2 患者2头颅MRI T1增强扫描表现：轴位显示两侧侧脑室旁线样强化(A图中箭头所示)，冠状位显示脊髓中央管强化(B图中箭头所示)

2 讨论自身免疫性GFAP星形细胞病是近年来新发现的神经系统疾病，该病多数有前驱感染症状，呈急性或亚急性病程，发病年龄多为中年，年龄8～103岁，中位年龄44岁。该病临床症状多样，常见的临床症状为发热头痛，精神症状，意识障碍，尿便障碍等[1]。目前本病尚缺乏确切的诊断标准。章殷希等[4]提出自身免疫性GFAP星形细胞病的诊断标准如下：(1)急性或亚急性起病，临床表现脑、脑膜、脊髓、视神经受累或各种症状的组合；(2)MRI显示脑室旁线样放射状强化和(或)脊髓长节段受累伴中央强化病灶；(3 )脑脊液GFAP抗体阳性；(4)脑活体组织检查提示小血管周围炎症伴小胶质细胞活化；(5)糖皮质激素(下文简称“激素”)治疗有效；(6)排除其他可能疾病。本组两例患者均为急性起病，发热头痛后出现意识障碍、尿便障碍、肢体无力等症状，符合脑膜脑脊髓炎表型；脑脊液GFAP抗体阳性，头颅MRI增强显示两侧侧脑室旁放射状线样强化，且对激素治疗有效，符合上述自身免疫性GFAP疾病诊断标准。本组患者1不仅出现常见的发热、头痛、肢体无力等脑膜脑脊髓炎症状，还出现少见的锥体外系症状如肢体抖动[5]，与既往的报道相符。

自身免疫性GFAP星形细胞病具体发病机制不详，目前认为病毒感染可能为始动因素。文献报道该病可继发于疱疹病毒感染之后[6]。本组患者2的脑脊液二代宏基因测序检测出EB病毒，提示病毒感染可能为其诱发因素。另有报道肿瘤及自身免疫性疾病可能为该病的原因[7]，本组患者1血清抗nRNP抗体及抗Sm抗体弱阳性，也提示免疫因素在该病发病中起到一定作用。患者1第6个月随访时于外院诊断为肺部小细胞肺癌，提示对该病患者应定期进行肿瘤筛查。

文献报道自身免疫性GFAP星形细胞病的MRI影像学特征为垂直于脑室的线样放射状血管周围强化和(或)脊髓长节段受累伴中央强化病灶[8]，梅奥诊所研究发现该病头颅MRI增强扫描显示侧脑室周围放射状强化率为53%[1]，本组两例患者头颅MRI增强均显示两侧侧脑室旁放射状强化，患者2脊髓MRI可见脊髓中央管强化，与上述文献相符。

自身免疫性GFAP星形胶质细胞病患者腰穿查脑脊液，压力一般正常或轻度升高，白细胞数和蛋白水平升高，呈炎性改变。据报道，脑脊液GFAP抗体阳性在诊断自身免疫性GFAP星形细胞病中具有高度灵敏性和特异性，且脑脊液GFPA抗体阳性率明显高于血清[9]。本组两例患者脑脊液GFAP抗体为弱阳性，而血清抗体为阴性，与上述报道一致。通过激素治疗本组2例患者脑脊液细胞数及蛋白水平逐渐下降，提示该病对激素治疗敏感。本组2例患者均于甲泼尼龙冲击治疗后4周，复查GFAP抗体转为阴性，提示激素治疗敏感可能是该病的特征性表现之一，与Yang等[10]研究结果一致。

本组两例患者疾病初期出现低钠血症，目前仅有少数研究报道自身免疫性GFAP星形细胞病合并顽固性低钠血症，Kimura等[2]报道该病合并低钠血症的发生率为14.1%(8/57例)。本组两例患者给予激素治疗后，临床症状改善，且血清钠水平逐渐上升，提示血清钠可能反映该疾病的转归，临床应予关注。

自身免疫性GFAP星形细胞病的临床表现及脑脊液改变在早期与颅内感染较难鉴别，甚至部分患者误诊为结核性脑膜炎(tuberculous meningitis，TBM)，杨华才[11]通过比较自身免疫性GFAP星形细胞病与TBM，发现TBM的脑脊液压力、细胞数及蛋白水平更高。

综上，自身免疫性GFAP星形细胞病是近年来新认识的一种神经系统感染性疾病，神经科医师遇到表现为不明原因的脑膜脑炎、脑炎、脊髓炎或视神经炎患者时，均应进行脑脊液GFAP抗体检测，如确诊该病应尽早开始免疫治疗，以改善症状及预后。