脑脊膜持续强化的自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形胶质细胞病一例

姜梦迪 殷剑 侯世芳 张磊 张华

自身免疫性胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)星形胶质细胞病是以脑膜、脑、脊髓和视神经等受累为主要表现的自身免疫性疾病，多对糖皮质激素(下文简称“激素”)治疗敏感。GFAP抗体，也称为GFAP免疫球蛋白G(GFAP-IgG)，被认为是本病的特异性生物标志物。本文报道1例起病5个多月后影像学仍可见脑膜脊膜强化的自身免疫性GFAP星形胶质细胞病，此情况临床较为罕见。

1 病例报告患者男性，62岁，主因“发热伴双下肢无力、排尿障碍、精神症状2月余，加重1周”于2022-02-09入院。患者于2021-11-13出现寒战、发热伴头痛，最高体温38.7℃，就诊于当地医院，胸部CT检查未见明显异常，考虑上呼吸道感染，予头孢类抗生素静脉滴注。1周后出现视物模糊、双下肢无力、言语含糊伴排尿困难等症状。于当地医院查头MRI未见明显异常，继续抗感染及对症治疗。2021-12-02患者出现幻视、思维混乱，伴肢体抖动、无法行走。查血生化、血常规未见明显异常。腰穿查脑脊液示：压力200 mmH2O，WBC 42×106/L，其中单核97%，蛋白1980 mg/L，糖4.03 mmol/L，氯化物115.5 mmol/L；脑脊液病原学检查未见异常；脑脊液OB(-)。GFAP抗体脑脊液1∶100阳性，血阴性；脑脊液及血水通道蛋白4(AQP4)抗体、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗体、髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)抗体均阴性。头MRI平扫(2021-12-05)：Flair可见双侧基底节区及丘脑、半卵圆中心点状或斑片状高信号(图1A)，增强扫描可见沿血管间隙走行分布弥漫性细小条线状强化(图1B)。颈椎及胸椎平扫未见明显异常，颈椎增强扫描(2021-12-09)可见延髓、颈部脊髓软脊膜细线样强化(图1C)。脑电图可见弥漫慢波。考虑自身免疫性GFAP星形胶质细胞病；中枢神经系统感染？给予甲泼尼龙1 g联合丙种球蛋白27.5 g冲击治疗5 d，并序贯口服美卓乐48 mg逐渐减量，继续予阿昔洛韦抗病毒治疗。后复查头增强MRI示侧脑室旁白质信号较前增多，考虑病情反复，再次予甲泼尼龙1 g冲击治疗3 d，后改为泼尼松60 mg口服，患者症状明显改善，意识障碍及精神症状均消失，四肢震颤缓解，可以独立行走。出院后激素逐渐减量至停用。本次入院前1周患者再次出现头胀、头痛、恶心、颈部发僵、视物模糊及记忆力下降，无发热。为进一步诊治入作者医院。既往史：糖尿病、高血压2年，药物控制血压、血糖尚可。个人史及家族史无特殊。入院查体：神清语利，高级皮层功能未见明显异常，脑神经未见异常，颈部略抵抗，Kernig征阳性。四肢肌力正常，肌张力偏高，腱反射对称减低，双侧病理征未引出，感觉及共济运动正常。

入院后行腰穿(2022-02-11)查脑脊液示：压力180 mmH2O，WBC 8×106/L，单核87.5%，蛋白248 mg/L，糖4.9 mmol/L，氯化物120 mmol/L。脑脊液OB(-)，脑脊液及外周血GFAP抗体、AQP4抗体、MBP抗体、MOG抗体均阴性。全身PET-CT(2022-02-14)未见恶性病变。头MRI平扫(2022-02-15)可见双侧侧脑室周围、基底节区、丘脑、脑桥、四脑室周围及大脑皮层下脑白质斑点或斑片状异常信号影，T1WI呈等或稍低信号，T2WI及Flair上呈高信号，DWI呈等信号(图1D)，增强扫描未见明显强化。颈椎及胸椎MRI平扫(2022-02-17)未见明显异常，颈椎增强扫描(2022-02-18)可见脑桥、延髓前方软脊膜细线样强化(图1E)。因脑脊液压力及细胞数偏高，糖偏低，脑干软脑膜仍有强化，再次给予甲泼尼龙1 g冲击治疗5 d，颈部僵硬及头痛、头胀好转，序贯利妥昔单抗500 mg静脉输液治疗2次(间隔1周)后出院。出院后随访病情稳定，复查颈椎MRI增强(2022-05-05)仍可见脑干及颈部脊髓腹侧细线样强化，较前变化不明显(图1F)。

图1 患者MRI表现：2021-12-05头MRI平扫：Flair可见双侧基底节区及丘脑点状或斑片状高信号(A)，增强扫描可见沿血管间隙走行分布弥漫性细小条线状强化(B)。2021-12-09颈椎MRI增强扫描：可见延髓、颈部脊髓软脊膜细线样强化(C)。2022-02-15头MRI平扫：双侧脑室周围、基底节区、丘脑斑点或斑片状Flair高信号影(D)。2022-02-18颈椎MRI增强扫描可见脑桥、延髓前方软脊膜细线样强化(E)。2022-05-05颈椎MRI增强扫描仍可见脑干及颈部脊髓腹侧细线样强化，较前变化不明显(F)

2 讨论自身免疫性GFAP星形胶质细胞病自2016年报道以来[1]，已得到越来越多的临床关注。该病为T细胞介导的细胞免疫为主的自身免疫性疾病，25%左右伴有恶性肿瘤，以卵巢畸胎瘤最为常见，病变主要位于GFAP富集的部位如软脑膜、脑室旁、小脑皮质、脑干、脊髓[2]。研究表明，GFAP抗体并非致病性抗体，可能是该病的伴随抗体[3-4]。

该病典型临床症状为急性或亚急性起病的发热、头痛、恶心伴呕吐、视力障碍、精神行为异常、意识障碍及运动症状等脑膜炎、脑炎或脊髓炎症状[5]，统称脑膜脑脊髓炎表型，也是该病最常见类型。病灶可累及幕上、幕下及脊髓广泛区域。颅脑MRI上病变一般呈T1低信号、T2/Flair高信号，两侧基本对称，无明显占位效应，弥散加权成像多正常。该病特征性影像学表现为垂直于脑室的线样放射状沿血管走行的强化，从GFAP富集的侧脑室周围发出，穿过脑白质[1，3，5-6]，小脑和脑干也可见类似的从第四脑室周围发出的放射状强化[5]。病灶强化考虑为星形胶质细胞受损导致血脑屏障破坏有关[3]。脊髓 MRI主要表现为长节段的弥漫异常信号，且常累及颈髓、胸髓和脊髓圆锥广泛区域[3，6]。病变处可见点状强化。该病另一特征性表现为软脑膜、软脊膜线样强化，与GFAP在软脑膜、脊膜边缘表达丰富有关。病理学也提示此处有明显细胞毒性T细胞浸润[7]，故临床上以脑脊髓膜炎症状最常见。大多数治疗后强化可很快消失[3，5]。

脑脊液GFAP抗体对该病有高度特异性和敏感性，且明显高于血清GFAP抗体[8]，提示GFAP抗体为中枢神经系统内产生。激素治疗后，脑脊液GFAP抗体水平可明显下降甚至转阴[8]。本例患者第2次加重后GFAP抗体未测出。血清GFAP抗体的特异度仍需要进一步评估。

本例患者临床、脑脊液特点、影像学特点及治疗反应均符合自身免疫性GFAP星形胶质细胞病的诊断标准[9]。但患者起病5个多月后增强MRI仍可见脑膜脊膜强化，此现象以往文献未曾报道。本例患者存在超长的影像学强化时间可能与局部脑膜炎症反应较重有关。提示该病脑膜强化消失的时间可能延迟于脑实质病变，也超出其他中枢神经系统脱髓鞘疾病如多发性硬化和视神经脊髓炎谱系疾病，具体规律尚有待进一步总结。

该病急性期治疗首选大剂量激素冲击(如甲泼尼龙1 g静脉注射，连续3～5 d)，其次是静脉注射丙种球蛋白和血浆置换[6]，维持治疗可选择口服泼尼松并缓慢减量。约20%～50%的该病患者可复发[3]，主要发生在口服激素减量过程中。复发患者可考虑加用免疫抑制剂[3]。本例患者激素减量过程中症状反复，可能与脑膜持续存在强化有关，提示对激素治疗后影像学仍有强化的患者需要延长激素应用时间或加用免疫抑制剂。患者此次入院后序贯利妥昔单抗治疗，后期疗效尚需进一步随访。

然而，虽大部分自身免疫性GFAP星形胶质细胞病患者预后较好，但与其他自身抗体叠加或合并恶性肿瘤是预后不良的主要原因[10]。因此，所有该病患者均有必要进行肿瘤筛查。