利妥昔单抗在视神经脊髓炎谱系疾病和多发性硬化缓解期治疗中的安全性

何孜姿 武雷 黄德晖 王若愚 孙慧 张世敏 霍云云 杨扬 于生元 吴卫平

视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)和多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是免疫介导的中枢神经系统脱髓鞘疾病，可累及脑、脊髓和视神经，具有复发、缓解的临床特点。60%～80% NMOSD患者血清中可检测到水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)抗体[1-2]，提示B细胞介导的体液免疫在NMOSD发病机制中发挥着重要的作用。过去认为MS的发病是主要由T细胞参与的细胞免疫介导，但近年来，越来越多证据表明B细胞参与了MS的发病过程[3]。

利妥昔单抗(rituximab，RTX)是以CD20+B细胞为靶点的人鼠嵌合单克隆抗体，且近年来已逐渐应用于NMOSD和MS患者的缓解期预防复发治疗并取得良好效果，但在其安全性方面有待进一步研究证实[4-11]。本研究通过回顾分析NMOSD和MS患者应用RTX后的输液相关反应(infusion-related reaction，IRR)及输液后续不良反应以评价RTX在NMOSD和MS缓解期治疗中的安全性，同时也为临床RTX的安全性应用方面提供数据支持。

1 对象和方法

1.1 观察对象本研究纳入了2010年1月至2020年3月于解放军总医院第一医学中心神经内科医学部住院输注RTX的NMOSD和MS患者。纳入标准：(1)NMOSD诊断满足2015年NMOSD诊断标准[12]，MS诊断满足2010年McDonald诊断标准[13]；(2)每次RTX应用剂量为500 mg；(3)资料完整，同意接受随访。

1.2 方法

1.2.1资料收集：收集纳入研究的NMOSD和MS患者的人口统计学资料、血清学抗体、首次应用RTX时年龄、首次应用RTX时的疾病病程、IRR及输液后续不良反应发生情况及缓解方式、RTX应用时长、用药间隔、随访时长等资料。

IRR定义为：输注RTX后24 h内出现的不良反应[14]，而其他在应用RTX后24 h至3个月内出现的相关不良反应则定义为输液后续不良反应。

1.2.2用药方案及不良反应观察：(1)预防和降低RTX输注不良反应用药：RTX应用前30 min，给予地塞米松10 mg滴斗入；布洛芬缓释片0.3 g口服；盐酸苯海拉明注射液20 mg，肌肉注射。(2)RTX输注方案：500 mg RTX注射液(商品名美罗华注射液，罗氏制药有限公司)溶于500 mL生理盐水中，现配现用。起始输液速度30 mL/h，如无IRR则30 min后加速至50 mL/h，若仍无IRR则每30 min输液速度增加25 mL/h，最大输液速度150 mL/h。(3)不良反应及处理：输液期间若出现IRR则降低输液速度或暂停输注，必要时再次给予地塞米松10 mg滴斗入，盐酸氯雷他定10 mg口服，葡萄糖酸钙注射液1 g缓慢静推，密切观察并对相关不良反应及处置进行详细登记。RTX输注1个月后对患者进行电话随访，对出现的后续不良反应发生及处置情况进行登记。

1.3 统计学处理主要采取描述性统计方法，计量资料以均数±标准差表示，计数资料以例或率表示。

2 结果

2.1 人口统计学及应用RTX情况本研究共纳入NMOSD患者127例，共计观察输液429例次，MS患者27例，共计观察输液104例次，人口学特点见表1。

2.1.1NMOSD患者：男女比率为1∶13.1。患者中AQP-4抗体阳性占77.2%(98例)，髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligode-ndrocyte glycoprotein，MOG)抗体阳性占4.7%(6例)，抗体阴性占16.5%(21例)。首次发病年龄为(36.1±14.0)岁，首次应用RTX时年龄为(39.1±14.0)岁，首次应用RTX时NMOSD病程为(3.2±4.0)年。32例NMOSD患者仅应用了1次RTX，其余95例NMOSD患者应用RTX时长为(1.3±1.4)年。NMOSD患者用药间隔为(6.1±2.4)个月，随访时间为(2.2±1.7)年。

表1 两组患者一般临床资料比较

2.1.2MS患者：MS患者中男女比率为1∶2.4。患者中脑脊液特异性寡克隆区带阳性患者占63.0%(17例)。首次发病年龄为(30.3±9.9)岁，首次应用RTX时年龄为(34.8±11.6)岁，首次应用RTX时MS病程为(4.5±5.1)年。2例MS患者仅应用了1次RTX，其余25例MS患者应用RTX时长为(1.9±1.0)年。MS患者用药间隔为(7.7±2.6)个月。随访时间为(2.4±1.0)年。

2.2 IRR发生情况154例患者输注RTX共533例次，其中79例患者(51.3%)共190例次(35.6%)出现IRR。其中，NMOSD患者127例共429例次输注RTX，67例(52.8%)共163例次(38.0%)出现IRR；MS患者27例共104例次输注RTX，12例(44.4%)共27例次(26.0%)出现IRR。

表2 NMOSD和MS患者RTX输液IRR

RTX最常见IRR是咽部不适，可表现为咽痒、咽干、咽部异物感、咽部紧缩感，154例中32例(20.8%)患者在输注RTX过程中共出现90例次IRR，占总IRR的47.4%；其他IRR包括胸闷31例次(16.3%)，皮疹33例次(17.4%)，瘙痒24例次(12.6%)，发热及面部潮红各14例次(7.4%)，鼻塞及流涕10例次(5.3%)，大汗8例次(4.2%)，心悸7例次(3.7%)，感觉异常及体热各6例次(3.2%)，寒战、耳痛、咳嗽及全身疼痛各4例次(2.1%)，乏力、畏寒及顽固性呃逆各3例次(1.6%)，口干、流泪及手麻各2例次(1.1%)，入睡困难及腹痛各1例次(0.5%)。感觉异常包括下肢酸胀感，手指发僵感，肢体及躯干紧缩感、麻木感，口周麻木、刺痛。上述不良反应通过降低输液速度及对症处理大多数可在数分钟或数十分钟内缓解，部分患者症状可持续整个输液过程，输液结束后症状缓解。1例NMOSD患者在第一次静脉应用RTX时出现腹痛，降低输液速度15 min后腹痛缓解，在后续两次RTX输注过程中未再出现腹痛。1例NMOSD患者共进行了7次RTX静脉输注，第2次及第3次输注时出现流泪，降低输注速度3 min后症状缓解。输注相关不良反应详见表2。

2.3 输液后续不良反应发生情况154例患者中21例患者共发生40例次输液后续不良反应，其中NMOSD患者19例(38例次)，MS患者2例(2例次)。常见的输液后续不良反应包括感觉障碍10例次，肺部感染7例次，斑疹/斑丘疹、荨麻疹及发热各5例次等。RTX输液后续最严重的不良反应为肺部感染，且多为真菌性肺炎和间质性肺炎，部分可表现为细菌性肺炎。7例患者在输注RTX后(3～60 d)出现严重肺部感染，其中6例发生在第一次RTX后，1例发生在每周1次RTX应用的第4次输注后第18 d，该患者尽管经积极抗感染和激素治疗，最终因呼吸衰竭而死亡；其余6例均治愈，其中5例后续应用时未再发生肺部感染。

3例患者输注RTX后出现斑疹或斑丘疹，1例患者斑疹或斑丘疹发生在第2、5、7次输注后，1例患者仅发生在第2次输注后，1例患者共进行了3次RTX输注但只有第1次输注后出现，给予抗过敏治疗后均完全缓解。2例患者输注RTX后 1～7 d出现发热，经退热治疗1～3 d后症状完全缓解。1例患者RTX输注结束后2～3 d出现全身乏力。胸闷及乏力均在2～7 d内自行缓解。3例患者输注RTX 后7～14 d出现感觉障碍，表现为四肢及躯干疼痛、麻木；其中1例患者5次输注后的第7天左右均出现双手麻木、疼痛，影响睡眠，2个月后自行缓解。其他不良反应还包括上呼吸道感染、荨麻疹、带状疱疹、腹泻、恶心、头痛、呃逆、烦躁、入睡困难，均发生于输注后的10 d以内，通过对症治疗可完全缓解。本研究过程中，无进行性多灶性白质脑病(progressive multifocal leucoencepha-lopathy，PML)发生。RTX输液后续不良反应详见表3～5。

表3 NMOSD组RTX输液后续不良反应

表4 MS组RTX输液后续不良反应

表5 应用RTX后NMOSD患者肺部感染患者一般及临床资料

3 讨论

IRR是NMOSD和MS患者应用RTX最常见的不良反应[15-16]。IRR的机制包括：IgE介导的超敏反应、RTX的免疫原性、补体激活及细胞因子释放综合征，但这些机制通常因临床表现相似而不易区分[17]。RTX作为人鼠嵌合型抗体，是引起IRR的重要原因。常见的输液不良反应包括发热、亢奋、寒战、恶心、呕吐、瘙痒、血管性水肿、咽部刺激感、支气管痉挛、低血压、鼻炎、荨麻疹、头痛、肌痛、眩晕及血压升高，且这些不良反应常为轻中度，见于首次输液后30～120 min，经减慢输液速度或对症处理均能缓解[3]。本研究中心NMOSD和MS患者输注RTX过程中出现的不良反应与既往报道基本一致。其中，最常见的不良反应是咽部不适，亦有个别患者在输液过程中出现腹痛、耳痛。同样，这些不良反应程度均较轻，通过降低输液速度和对症处理均能得到有效缓解。本研究中RTX起始静滴速度30 mL/h，如无IRR则30 min后增加至50 mL/h，若仍无IRR则每30 min输液速度增加25 mL/h，通常患者易在输注速度调至75 mL/h(即输液后60～90 min)出现IRR。随着输液次数增加，RTX的IRR发生率逐渐降低[18-19]。

CD20抗原位于前B和成熟B淋巴细胞表面，RTX作为一种单克隆抗体，可特异性与B淋巴细胞表面的CD20结合，启动免疫反应，介导B细胞溶解，进而达到免疫抑制的作用。因此，同其他免疫抑制剂一样，感染是RTX的常见不良反应。在本研究中，感染是NMOSD和MS患者应用RTX后最常见的后续不良反应，包括肺部感染、上呼吸道感染、带状疱疹，共有7例出现肺部感染，均为NMOSD患者，其中1例为MOG抗体阳性的男性患者，其余均为女性患者，其中1例因肺部感染死亡，其余患者肺部感染均治愈。对比这7例发生肺部感染患者的基本信息发现，最终死亡的病例4的用药间隔仅为0.25个月，且在第4次用药后出现肺部感染。由此推测，该患者最终不良预后可能与RTX应用频率较高有关。但是，本研究中亦有另外4例患者1个月内应用4次RTX而未发生感染，故高频使用RTX是不是导致病例4出现严重肺部感染最终死亡的原因尚无法明确。病例6在第一次应用RTX出现肺部感染后未再应用，其余5例发生肺部感染的患者都仅在第一次应用RTX后出现肺部感染，除1例在后续第2次应用RTX后出现带状疱疹外其余4例患者在后续的2～4次输注RTX后并未出现不良反应。所以，我们认为首次应用RTX后出现肺部感染并不能作为再次应用RTX的绝对禁忌，但用药后需密切监测B细胞亚群变化及感染征象。

目前已有应用RTX后出现多灶性白质脑病的报道，多见于前期用过其他免疫抑制剂的B细胞淋巴瘤患者[20]。2018年发表的一项队列研究纳入了348例应用RTX的MS患者，其中10例发生了PML，结果显示RTX作为疾病修饰药物可使MS患者发生药物相关PML〔优势比(odds ratio，OR)；3.22(1.07，9.72)〕[21]。但是，尚无NMOSD患者应用RTX后发生PML的报道。本研究中，无论NMOSD患者还是MS患者均未发生PML。

综上，NMOSD和MS患者在RTX输液过程中会出现咽部不适、胸闷、皮疹、瘙痒、面色潮红、发热等IRR，但都症状轻微，通过降低输液速度及对症处理均能完全缓解。输液后续不良反应中以肺部感染最常见，但首次应用RTX后发生肺部感染不应成为后续应用RTX的绝对禁忌。这是我国目前样本量最大的有关RTX作为NMOSD和MS缓解期治疗的安全性研究，结果显示RTX在预防NMOSD和MS方面是安全的，但是应用前需仔细评估感染风险。