桂枝茯苓胶囊(丸)联合曼月乐治疗子宫腺肌病疗效及安全性的Meta分析

向利珠 侯璐瑶 周 兰 黄芳婷 任一华 黄文玲 黄海涛

(北京中医药大学第二临床医院东方医院，北京，100078)

子宫腺肌病(Adenomyosis，AM)是一种良性子宫疾病，其特征是子宫肌层内异位子宫内膜腺体和间质的存在，以及周围平滑肌细胞的反应性纤维化[1]。以月经过多、痛经、不规则子宫出血、性交疼痛和不孕症为主要临床表现，多发生在育龄女性中，且发病年龄有下降趋势[2]，是妇科难治病之一，严重影响患者的心理和生命质量。AM的治疗有药物、手术、放射和超声介入等方法[3]，子宫切除术是根治AM的方法，但不适合有生育需求的患者，术后并发症也值得重视，放射和超声介入治疗是保留子宫的替代方法，但术后复发率和手术的安全性需要更多的数据证明。

宫内放置曼月乐(即左炔诺孕酮宫内节育系统)，为治疗AM的常用手段，左炔诺孕酮在宫内局部持续、缓慢地释放，具有缓解痛经、减少月经量等疗效，且血浆浓度较低，全身不良反应少，对生育力无明显影响[4-6]，临床应用广泛。桂枝茯苓胶囊(丸)是一种中成药制剂，组方最初见于《金匮要略》一书，具有活血化瘀、缓消癥块的功用，为妇科常用方剂之一。现代研究发现，中西医结合治疗AM较单用西药具有更好的疗效[7]。本研究采用Meta分析，系统评价桂枝茯苓胶囊(丸)联合曼月乐治疗AM的疗效及不良反应，以期为临床诊疗与决策提供证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 采用计算机检索国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database，CCD)、中国生物医学文献数据库(China Biology Medicine disc，CBMdisc)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database，CSPD)、PubMed、The Cochrane Library、The Web of Science、Springer等中英文数据库近年来关于桂枝茯苓胶囊(丸)联合曼月乐治疗AM的随机对照试验(Randomized Controlled Trial，RCT)和临床对照试验(Controlled Clinical Trial，CCT)。检索时间均由建库至2020年5月为止。具体检索词为：中文检索词“桂枝茯苓胶囊”“桂枝茯苓丸”“左炔诺孕酮宫内节育系统”“左炔诺孕酮宫内缓释系统”“曼月乐”“子宫腺肌病”“子宫腺肌症”，英文检索词“Gui Zhi Fu Ling capsules”“Guizhi Fuling bolus”“Levonorgestrel Intrauterine System”“Levonorgestrel-realsing Intrauterine device”“LNG-IUS”“adenomyosis”。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 桂枝茯苓胶囊(丸)联合曼月乐治疗AM的RCT或CCT，无论分配与盲法是否隐藏。

1.2.2 研究对象 明确诊断为AM的患者[8-9]；排除其他类似症状的疾病，如子宫肌瘤、异常子宫出血、子宫内膜癌等；未合并其他严重心、脑等内外科疾病的患者。

1.2.3 干预措施 观察组为桂枝茯苓胶囊(丸)联合曼月乐，对照组为单用曼月乐，或在相同治疗的基础上，观察组给予桂枝茯苓胶囊(丸)联合曼月乐，对照组单用曼月乐，治疗随访时间大于等于6个月。

1.3 排除标准 非临床对照试验、治疗经验、病例报道、会议、摘要、综述类文献；重复发表的文献；文献数据不完整；非中英文文献。

1.4 结局指标 以下指标至少1项：1)总有效率：显效人数与有效人数占总人数的比例；2)痛经：慢性疼痛分级问卷法评分和视觉模拟评分法(Visual Analog Scale，VAS)；3)月经量：月经失血图(Pictorial Blood Loss Assessment Chart，PBAC)评分；4)子宫内膜厚度；5)病灶缩小率(子宫体积大小)；6)血清性激素促卵泡素(Follicle Stimulating Hormone，FSH)、雌二醇(Estradiol，E2)、黄体生成素(Luteinizing Hormone，LH)水平；7)血清CA125水平；8)不良反应发生率。

1.5 资料提取

1.5.1 文献数据筛选 由2名评议员严格根据设定的纳入和排除标准，首先阅读检索出文献的题目及摘要，排除明显不符合纳入标准的文献，再对可能符合标准的文献进行全文阅读，2名评议员一同制定筛选表格。对不确定的文献协同商议，并由第三方共同判断和决定。

1.5.2 文献数据提取 对提取的资料制作表格，内容包括：1)第一作者、发表年份、样本例数；2)干预措施：药物名称；3)研究结局指标：有效率、痛经、月经量、子宫内膜厚度、病灶缩小率(子宫体积大小)；血清性激素FSH、E2、LH水平；血清CA125水平；4)随访时间；5)不良反应发生率。

1.5.3 文献数据的方法学质量评估 根据修改后的Jadad量表评分对10篇RCT文献进行质量评估。具体包括研究是否随机，研究是否双盲，对退出和失访有无处理。1～3分为低质量文献，4～7分为高质量文献。采用纽卡斯尔-渥太华量表(the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)对2篇CCT文献进行质量评估，具体包括研究人群选择、可比性、暴露评价或结果评价，若≥5“★”可认为质量可靠，反之则不可靠。对纳入文献做出“Low risk”“High risk”“Unclear risk”的判断。最终结果绘制成风险偏倚图。

1.6 统计分析 利用Cochrane协作网RevMan5.3软件作Meta分析。结局指标为定性资料，采用相对危险度(Relative Risk，RR)及其95%置信区间(Confidence Interval，CI)进行疗效估计；若为定量资料则使用标准化均数差(Standard Mean Difference，SMD)及其95%CI进行疗效估计。进行异质性分析，使用χ2检验及所得的P和I2值，当P≥0.10，I2≤50%，表示各研究间无显著异质性，采用固定效应模型作Meta分析；当P<0.10，I2>50%，则表示各研究间异质性较大，需要进行敏感性分析或亚组分析，试找出异质性来源，若异质性来源不明确，采用随机效应模型进行分析。是否存在潜在的发表偏倚采取漏斗图判断。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过数据库检索初筛得到88篇文献，最终纳入符合标准文献共12篇[10-21](10篇RCT和2篇CCT)，全部文献均为中文文献。文献筛选的流程和结果见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献的基本情况 纳入的12篇文献中，共计1 206例，其中观察组605例，对照组601例，观察组均为桂枝茯苓胶囊(丸)联合曼月乐治疗，对照组均为曼月乐治疗，随访时间1～24个月，以6个月居多，有8篇文献记载不良反应。见表1。

表1 纳入文献基本情况

2.3 纳入文献的质量评估 纳入的RCT10篇文献中有5篇文献提到随机方法(随机数字表法)，2篇纳入的CCT文献只叙述分组，未提及随机[10-11,13-20]。12篇纳入的文献均未叙述随机隐藏方法和盲法，同时也未提及退出和撤出的情况，选择性报告、报告数据不全及其他偏倚也均未叙述。2篇[12,21]纳入的CCT文献采用NOS评分，所选择2篇文献均为6个“★”，认为质量可靠。10篇纳入的RCT文献根据修改后的Jadad量表评分，有5篇文献得3分，5篇文献得2分，均为低质量文献。见表2～3。

表2 纳入研究质量评价(Jadad量表)

表3 文献质量评价(NOS)

2.4 偏移风险评估 纳入的12篇文献中10篇文献提及随机，同时5篇运用随机数字表法，属于低风险偏移，2篇文献提到分组，但未提及随机，属于高风险偏移。12篇文献均未叙述隐藏和盲法，属于高风险偏移。12篇文献报告均结局数据完整，属于低风险偏移。12篇文献有无选择性报告及其他偏移均不清楚。见图2～3。

图2 文献偏移风险

图3 文献质量分析

2.5 Meta分析结果

2.5.1 总有效率 6项研究提及临床总有效率[10-13,16-17]。研究结果无异质性(I2=0)，应用固定效应模型进行Meta分析，提示相对于单用曼月乐治疗AM，桂枝茯苓胶囊(丸)联合曼月乐临床总有效率更高，差异有统计学意义(OR=3.31，95%CI为2.12～5.18，P<0.000 01)。见图4。

图4 2组总有效率比较的Meta分析

2.5.2 痛经-慢性疼痛分级问卷法评分 7项研究提及痛经(慢性疼痛分级问卷法)[11-12,14-15,19-21]。研究结果异质性I2=92%，运用随机效应模型进行Meta分析。分析结果显示观察组更能减轻痛经程度，差异有统计学意义(MD=-0.46，95%CI为-0.62～-0.29，P<0.000 01)。见图5。

图5 2组痛经-慢性疼痛分级问卷法比较的Meta分析

2.5.3 痛经-VAS评分 4项研究叙述痛经(VAS评分)[13,16-18]。研究结果异质性I2=65%，运用随机效应模型进行Meta分析，分析结果示：相对于单用曼月乐治疗AM，桂枝茯苓胶囊(丸)联合曼月乐的治疗方案更能减轻痛经程度，差异有统计学意义(MD=-1.95，95%CI为-2.31～-1.59，P<0.000 01)。见图6。

图6 2组痛经-VAS评分比较的Meta分析

2.5.4 月经量PBAC评分 8项研究叙述月经量[10-14,16,19-20]。研究结果异质性I2=89%，使用随机效应模型进行Meta分析。分析结果显示观察组比对照组月经量明显减少，差异有统计学意义(MD=-15.47，95%CI为-20.20～-10.73，P<0.000 01)。见图7。

图7 2组月经量PBAC评分比较的Meta分析

2.5.5 子宫内膜厚度 8项研究提及子宫内膜厚度[10-11,13,15-18,21]。异质性结果为I2=72%，运用随机效应模型进行Meta分析，分析结果显示桂枝茯苓胶囊(丸)联合曼月乐治疗AM降低子宫内膜厚度优于单用曼月乐，差异有统计学意义(MD=-1.87，95%CI为-2.24～-1.50，P<0.000 01)。见图8。

图8 2组子宫内膜厚度比较的Meta分析

2.5.6 病灶缩小(子宫体积) 6项研究叙述子宫体积大小[11-12,14,18-20]。研究结果无异质性(I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果表明，与单用曼月乐治疗AM比较，桂枝茯苓胶囊(丸)联合曼月乐缩小子宫体积显著，差异有统计学意义(MD=-16.23，95%CI为-19.45～-13.02，P<0.000 01)。见图9。

图9 2组子宫体积比较的Meta分析

2.5.7 性激素

2.5.7.1 血清FSH水平 纳入9项研究[10-17,19]，血清FSH水平方面，纳入研究异质性I2=92%，采用随机效应模型进行Meta分析，观察组血清FSH值低于对照组，2差异有统计学意义(MD=-1.30，95%CI为-1.86～-0.74，P<0.000 01)。见图10。

图10 2组血清FSH水平比较的Meta分析

2.5.7.2 血清E2水平 9项研究叙述血清E2水平[10-17,19]，研究结果异质性I2=99%，采用随机效应模型进行Meta分析，2组血清E2水平比较，差异无统计学意义(MD=40.07，95%CI为-15.16～95.30，P=0.16>0.05)。见图11。

图11 2组血清E2水平比较的Meta分析

2.5.7.3 血清LH水平 纳入8项研究[10-17,19]，血清LH水平方面，纳入研究异质性I2=80%，采用随机效应模型进行Meta分析，观察组血清LH水平低于对照组，差异有统计学意义(MD=-1.01，95%CI为-1.40～-0.61，P<0.000 01)。见图12。

图12 2组血清LH水平比较的Meta分析

2.5.8 血清CA125水平 纳入3项研究[11,17,20]，血清CA125水平方面，纳入研究无异质性(I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析，观察组血清CA125水平低于对照组，差异有统计学意义(MD=-9.68，95%CI为-12.83～-6.54，P<0.000 01)。见图13。

图13 2组血清CA125水平比较的Meta分析

2.5.9 不良反应 8项研究叙述了不良反应发生率[10-11,13,16-18,20-21]，研究结果异质性I2=61%，运用随机效应模型进行Meta分析，结果表明，与单用曼月乐治疗AM比较，桂枝茯苓胶囊(丸)联合曼月乐不良反应发生率更低，差异有统计学意义(OR=0.53，95%Cl为0.29～0.94，P=0.03<0.05)。见图14。不良反应主要以月经紊乱、阴道不规则出血、恶心、头痛、痤疮为主，兼见腹部或肠道不适、肝功能异常、宫内环下移、乳房胀痛、体质量增加等。

图14 2组不良反应发生率比较的Meta分析

2.5.9.1 月经紊乱 纳入5项研究叙述不良反应中月经紊乱[10-11,13,17,20]，研究结果无异质性(I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析，2组不良反应中月经紊乱比较，差异无统计学意义(OR=1.11，95%Cl为0.53～2.35，P=0.78>0.05)。见图15。

图15 2组不良反应中月经紊乱比较的Meta分析

2.5.9.2 阴道不规则出血 纳入5项研究叙述不良反应中阴道不规则出血[10,16,18,20-21]，研究结果异质性I2=73%，说明5项研究中关于不良反应中阴道不规则出血的数据异质性较大，运用逐一剔除的方法进行敏感性分析，发现当剔除异质性较大的1个研究后[19]，异质性检验结果P=0.38，I2=2%，运用固定效应模型进行Meta分析，结果表明，与单用曼月乐治疗AM比较，桂枝茯苓胶囊(丸)联合曼月乐发生不良反应中阴道不规则出血发生率更低，差异有统计学意义(OR=0.51，95%CI为0.29～0.88，P=0.02)。见图16。

图16 2组不良反应中阴道不规则出血对比较的Meta分析

2.5.9.3 恶心 纳入4项研究叙述不良反应中恶心情况[10-11,13,17]，研究结果无异质性(I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析，2组不良反应中恶心比较，差异无统计学意义(OR=1.39，95%CI为0.55～3.53，P=0.48>0.05)。见图17。

图17 2组不良反应中恶心比较的Meta分析

2.5.9.4 头痛 纳入4项研究叙述不良反应中出现头痛情况[10-11,13,17]，研究结果无异质性(I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析，2组不良反应中头痛比较，差异无统计学意义(OR=0.9，95%CI为0.37～2.21，P=0.82>0.05)。见图18。

图18 2组不良反应中头痛比较的Meta分析

2.5.9.5 痤疮 纳入2项研究叙述不良反应中出现痤疮情况[16,20]，研究结果无异质性(I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析，2组不良反应中痤疮比较，差异无统计学意义(OR=0.51，95%Cl为0.17～1.58，P=0.24>0.05)。见图19。

图19 2组不良反应中痤疮比较的Meta分析

2.5.10 发表偏倚评估 本研究以临床总有效率的数据进行发表偏移分析，绘制漏斗图。图中显示不完全对称，表明纳入文献可能存在发表偏倚。见图20。

图20 2组总有效率比较的漏斗图

2.5.11 敏感性分析 桂枝茯苓胶囊(丸)联合曼月乐治疗AM的临床总有效率、痛经、月经量、子宫内膜厚度、子宫体积、血清性激素(FSH、LH、E2)、血清CA125等方面，通过转变模型进行Meta分析后，结果未发生根本性变化，差异仍具有统计学意义。排除各个研究逐一进行Meta分析，合并结果方向未发生改变，提示研究结果具有良好的稳定性。不良反应中阴道不规则出血的结果，异质性较大，考虑其异质性来源可能与患者的选择，纳入标准的差异，药物来源和种类不统一有关，同时未使用严格的隐藏盲法可能有一定的相关性。

3 讨论

AM是困扰妇女的一大疾病之一，严重影响女性的生活和心理状况，近年来中西医联合治疗各项疾病有很好的疗效。本研究中桂枝茯苓胶囊(丸)是由桂枝、桃仁、牡丹皮、芍药，以及茯苓等制成的一种中成药制剂，具有活血化瘀、缓消癥块的功用，为妇科治疗AM的常用方剂。本方桂枝、芍药一阴一阳，茯苓、牡丹皮一气一血，调寒温，扶正气。桂枝为君药，辛甘而温，温通经脉，以行瘀滞；桃仁破恶血，消癥癖，为臣药，味苦甘平，活血化瘀；茯苓渗湿气，牡丹皮清血热，芍药敛肝扶脾，共为佐药，茯苓甘淡平，渗湿祛痰，健脾益胃，牡丹皮、芍药味苦而微寒，活血散瘀，凉血散瘀热，并能止痛，诸药合用，使瘀化癥消，诸证得愈。药理学研究表明，桂枝茯苓可调节雌孕激素水平，减少平滑肌的收缩，减少前列腺素E2、前列腺素F2α、肿瘤坏死因子-α等炎症介质的释放，改善子宫内膜的血管形成和血液循环，提高免疫力[22-24]。曼月乐为局部的高效孕激素，T形塑料装置，植入宫腔内，可缓慢释放L-18-甲基炔诺孕酮，降低雌激素水平，诱发子宫内膜腺体萎缩，使子宫内膜发生蜕膜化，并且改善宫腔内的局部血流动力学，抑制血管内皮生长因子表达，使AM病灶萎缩，具有缓解痛经、减少月经量、避孕等作用，但临床也有报道出现阴道不规则出血、月经不调等不良反应。

本研究运用Meta分析的方法，分析结果表明与单用曼月乐的治疗方案比较，桂枝茯苓胶囊(丸)联合曼月乐治疗AM能提高临床总有效率，并改善痛经评分、月经量评分、子宫内膜厚度、子宫体积、血清FSH/LH水平、血清CA125水平、不良反应发生率等指标，差异有统计学意义。

根据不良反应表现的具体症状，进行更详细的分析结果显示：对于不良反应中月经紊乱、恶心、头痛、痤疮等症状，桂枝茯苓胶囊(丸)联合曼月乐与单用曼月乐组比较差异无统计学意义，而对于阴道不规则出血情况，桂枝茯苓胶囊(丸)联合曼月乐比单用曼月乐的治疗方案阴道不规则出血情况更少，2组差异有统计学意义。根据王桂倩等[25]关于桂枝茯苓胶囊上市后的安全性研究结果显示，桂枝茯苓胶囊联合其他药物用药时不良反应发生率较单用时高，如联合用药时桂枝茯苓胶囊在生殖系统不良反应出现率为2.2%，而单用为1%，其中联合用药时阴道少量不规则流血出现17例，而单用时阴道少量不规则出血出现1例，说明桂枝茯苓胶囊联合其他药物应用时，阴道少量不规则出血的症状高于单用桂枝茯苓胶囊。并且有临床报道部分患者使用曼月乐后，出现阴道不规则出血症状增多的情况。而桂枝茯苓胶囊联合曼月乐在临床使用时未见明确的安全性评价，现仅通过此次的Meta分析，粗浅地分析二者联合使用后的安全性评价。桂枝茯苓胶囊(丸)联合曼月乐使用时阴道不规则出血情况较单用曼月乐少，限于临床诊疗过程的复杂性和文献报道的局限性，现无法判断导致此种现象的具体原因，可能是由于药物之间共同作用交叠，减少了不良反应的发生率。通过以上研究分析，提示临床医生在单独运用曼月乐治疗AM的时候要多与患者进行沟通交流，结合症状辨证分析并且多注意患者阴道不规则出血的情况，谨慎用药。