成人肾上腺皮质功能减退症病因构成及临床特点单中心10年回顾*

杜维冠 王海宁 孙建军 刘 烨 洪天配

(北京大学第三医院内分泌科，北京 100191)

肾上腺皮质功能不全(adrenal insufficiency，AI)是一种少见的可能危及生命的疾病，病因分为原发性肾上腺皮质功能减退症(primary adrenal insufficiency，PAI)、继发性肾上腺皮质功能减退症(secondary adrenal insufficiency，SAI)和医源性肾上腺皮质功能减退症[1]。由于起病隐匿，常常由于应激情况导致肾上腺危象才被诊断。AI的患病率和病因存在地区差异。欠发达国家中，PAI最常见的原因为肾上腺结核，SAI的常见原因是希恩综合征；发达国家中，PAI的最常见原因为自身免疫病，SAI的常见原因为鞍区肿瘤及鞍区手术或放疗导致的损伤[2～4]。我国缺少AI患病率和病因分析的全国流行病数据，仅有个别的单中心研究结果[5]。随着影像学检查和微创手术的普及，肾上腺和垂体疾病病例增加，手术病例也明显增加，对AI的患病率和病因构成带来影响。本文回顾分析2011年4月～2021年9月我科住院治疗57例AI的临床资料，分析AI的病因构成变化和临床表现特点，旨在提高手术后AI的早期识别，改善对AI患者的管理。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

2011年4月～2021年9月在我科住院的AI患者，包括PAI和SAI患者。纳入标准：①年龄满18周岁；②有AI的临床症状(如乏力、倦怠、食欲减退、体重下降)；③清晨血皮质醇<5 μg/dl(我院正常值5～25 μg/dl)；④促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)兴奋试验或低血糖激发试验中血皮质醇峰值<18 μg/dl。排除标准：①先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia，CAH)，未合并肾上腺占位；②长期应用外源性糖皮质激素引起的医源性肾上腺皮质功能减退症。

1.2 研究方法

病例收集：通过我院住院患者病历管理系统，检索出院诊断中包含“肾上腺皮质功能不全”、“肾上腺危象”、“肾上腺结核”、“双侧肾上腺占位手术后”、“先天性肾上腺皮质增生症”、“腺垂体功能不全”、“垂体瘤”和“垂体瘤术后”，根据纳入和排除标准筛选患者。记录纳入患者的病历资料，包括首诊原因、主要症状与体征、既往手术及放疗史、实验室检查、影像学资料、基因检测结果等。

肾上腺功能评估：所有患者按照我科制定的AI的诊疗规范进行肾上腺功能评估：若无禁忌患者在糖皮质激素替代治疗前，均进行肾上腺功能评估和影像检查[6，7]，内容包括皮质醇的节律、ACTH水平，清晨血皮质醇≥5 μg/dl拟诊PAI患者进行ACTH兴奋试验，拟诊SAI患者进行低血糖激发试验；影像学评估包括垂体MRI和肾上腺CT。怀疑免疫相关因素为病因的部分患者检测抗核抗体、抗心磷脂抗体和肿瘤筛查。疑诊单基因遗传病患者进行基因测序。

PAI和SAI分组诊断标准[8，9]：PAI：清晨血皮质醇<5 μg/dl且血浆ACTH>正常上限2倍；或清晨血皮质醇≥5 μg/dl，ACTH未达正常上限2倍且在正常上限，ACTH兴奋试验皮质醇峰值<18 μg/dl。SAI：清晨血皮质醇<5 μg/dl同时满足ACTH<正常下限；清晨血皮质醇≥5 μg/dl，ACTH偏低，经低血糖激发试验峰值皮质醇<18 μg/dl且垂体影像学提示存在鞍区病变或既往鞍区手术/放疗史。

ACTH为电化学发光法免疫检测(罗氏Cobas 8000 e801，Roche diagnostics)；皮质醇、游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)为电化学发光法免疫检测(IMMULITE 2000 XPI，Siemens Healthcare Diagnostics)；葡萄糖、钠检测采用贝克曼全自动生化分析仪器AU5800。上述检测项目均通过室内质控与室间质评质量控制标准。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 临床表现和实验室检查

根据纳入和排除标准，共纳入57例，其中PAI组21例，男14例，女7例，年龄(55.2±15.5)岁；SAI组36例，男12例，女24例，年龄(51.6±14.0)岁。

最常见的临床症状为乏力(70.2%，40/57)和消瘦(42.1%，24/57)，24.6%(14/57)的患者有低血压症状，存在纳差、恶心和呕吐等消化道症状的比例分别为40.4%(23/57)和38.6%(22/57)，其他常见症状为头晕(19.3%，11/57)，见表1。PAI组最特征性表现是色素沉着(52.4%,11/21)，表现为口唇、黏膜、乳晕、皮肤关节皱褶处和瘢痕组织等位置的皮肤色素沉着(图1)，SAI组无色素沉着。SAI组皮质醇水平与PAI组差异无显著性(P=0.459)，但PAI组ACTH较SAI组更高(P=0.000)。AI患者低钠血症比例50.9%(29/57)，2组血钠均值133.4 g/L。贫血比例较高，达45.6%(26/57)，SAI组血红蛋白水平较PAI组明显降低(P=0.023)。SAI组FT3、FT4明显低于PAI组(均P=0.000)。

表1 2组临床特点和实验室检查结果比较

实验室各项指标我院正常参考值：血皮质醇8am：5～25 μg/dl；血ACTH8am：5～65 pg/ml；血红蛋白：115～150 g/L；血钠：135～145 mmol/L；FBG(空腹血糖)：3.9～6.1 mmol/L；FT3(游离三碘甲状腺原氨酸)：2.3～4.2 pg/ml；FT4(游离甲状腺素)：0.89～1.8 ng/dl；TSH(促甲状腺激素)：0.55～4.78 μIU/ml

2.2 AI的病因构成

PAI组病因：肾上腺结核9例；基因缺陷6例[5例CAH合并肾上腺占位(3例21羟化酶缺陷症，2例17羟化酶缺陷症)，其中3例CAH手术原因为髓样脂肪瘤，术前CAH均未确诊(图2A～F)，脂肪密度(CT值-80～35 HU)的巨大肾上腺占位，压迫肾上腺，导致其正常形态消失，2例CAH合并肾上腺占位，未手术；1例多发性内分泌腺瘤病2A型(MEN-2A，RET基因突变)肾上腺嗜铬细胞瘤术后]；恶性肿瘤肾上腺浸润3例(肾上腺皮质癌2例，转移癌1例)；肾上腺出血2例：1例双侧膝关节置换术后应用抗凝药物预防深静脉血栓导致双侧肾上腺出血(图2G，H)，肾上腺可见椭圆形血肿、不规则增粗，内部可见点片状高信号，另1例抗磷脂综合征抗凝治疗伴发凝血功能异常导致双侧肾上腺出血；自身免疫性多内分泌腺综合征Ⅱ型(autoimmune polyendocrine syndrome-Ⅱ，APS-Ⅱ)1例。不同时间分析病因：2011～2016年11例，其中肾上腺结核7例、基因缺陷3例、恶性肿瘤1例(9.1%)；2017年后10例中，肾上腺结核仅2例，基因缺陷3例,恶性肿瘤2例，APS-Ⅱ型1例和肾上腺出血2例(表2)。

SAI组病因：希恩综合征7例，鞍区占位术后7例，垂体瘤压迫8例，空泡蝶鞍7例，自身免疫性垂体炎1例，恶性肿瘤垂体转移1例，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICPIs)相关性垂体炎5例。不同时间分析病因：2011～2016年7例，病因构成为希恩综合征4例和鞍区占位术后3例；2017年以后29例，除上述2种常见疾病外，垂体瘤压迫(27.6%，8/29)、空泡蝶鞍(24.1%,7/29)、ICPIs相关性垂体炎(17.2%,5/29)成为SAI病因的重要组成部分(表2)。

表2 不同时间57例成人AI的病因构成[n(%)]

3 讨论

AI为少见病，西方人群中PAI发病率为10/100 000～20/100 000，SAI发病率略高，但也仅约为42/100 000，且AI发病率呈增长趋势[8]。我国缺少AI发病率和病因构成相关证据，本研究回顾性分析我科过去10年明确诊断AI患者的临床资料，总结临床特点并分析病因。

3.1 临床特点

无论PAI还是SAI，核心都是糖皮质激素缺乏，常见症状包括乏力、倦怠、食欲减退、体重下降，伴有恶心、呕吐等消化道症状。其他应引起重视的症状包括糖尿病患者出现低血糖或者无法解释的胰岛素需求减少，以及由于肾上腺雄激素分泌减少而导致年轻患者的腋毛和阴毛的脱落[10]。PAI患者以ACTH升高为特点，ACTH的前体为阿黑素原，其裂解后产生等分子ACTH和促黑素导致皮肤色素沉着加深，PAI患者皮肤色素沉着最容易出现在皮肤皱褶和瘢痕、牙龈黏膜、指关节等处，是鉴别PAI和SAI的重要体征。超过90%的PAI患者因肾上腺皮质破坏同时存在盐皮质激素缺乏，低血压和头晕症状较SAI更常见。SAI患者常存在垂体多个靶腺轴受累，其中包括垂体-甲状腺轴、垂体-性腺轴的受累，高泌乳素血症和视野受损等，因为多个内分泌靶腺轴受累贫血程度更为明显，可见皮肤苍白，可表现有眉毛和毛发的脱落[4]。上述特点与本研究患者基本一致，同一患者先后出现上述多个症状和化验结果异常，应考虑AI的可能，进行肾上腺功能的评估，及时诊断，尽早干预。

3.2 病因构成变化

病因分析可见，结核感染仍然是近10年我院PAI患者的主要病因，与国内学者的结论一致[5]。但2016年后结核感染病例呈现明显下降趋势，可能与本地区整体卫生健康水平的提高，结核感染率和治愈率的提高有关。本研究中PAI的第二常见的原因是基因缺陷，2011～2016年3例基因异常为CAH合并肾上腺占位，主因双侧肾上腺巨大髓样脂肪瘤出现周围组织压迫症状首诊泌尿外科，因占位巨大行手术切除，术后病理均提示为髓样脂肪瘤。3例术后均出现严重肾上腺皮质功能减退症状，再次在内分泌科住院，期间完善检查，确诊CAH(1例17α-羟化酶缺乏症、2例21-羟化酶缺乏症)。2017～2021年基因异常的3例中，2例CAH合并双侧肾上腺占位，1例多发性内分泌腺瘤病2A型(MEN-2A)合并嗜铬细胞瘤多次手术；2例合并肾上腺占位CAH拟行手术，术前于内分泌科住院评估确诊CAH(1例21-羟化酶缺乏症、1例17α-羟化酶缺乏症)，基于既往经验免于手术，给予糖皮质激素替代治疗，对肾上腺肿物进行积极随访未见增大，患者无AI发生。CAH患者合并双侧肾上腺占位的患病率比较高，meta分析显示CAH中肾上腺肿物的患病率达29.3%，其中髓样脂肪瘤占7.4%，合并髓样脂肪瘤的CAH患者，95%为未诊断且控制不佳的CAH[11]。2018年美国内分泌协会CAH-21羟化酶缺乏指南中明确指出，不推荐对CAH的患者进行双侧肾上腺全切[12]。3例CAH手术治疗：1例为17α-羟化酶缺陷，术前已有高血压肾脏损伤，术后出现高钾血症，肾功能恶化，术后1年开始肾脏替代治疗；1例21-羟化酶缺陷，术后未进行内分泌治疗，肾上腺占位复发，开始积极激素替代治疗，髓样脂肪瘤稳定未增大；1例术后规范糖皮质激素治疗，随访至今未见复发。3例CAH均为未诊断的CAH合并双侧巨大髓样脂肪瘤。Nermoen等[11]meta分析CAH患者髓样脂肪瘤患病率为7.4%，根据随访研究结果建议对CAH患者，<4 cm 髓样脂肪瘤可不必手术，>10 cm肾上腺占位发生出血的风险增加应考虑外科干预。本研究中1例MEN-2A，反复3次嗜铬细胞瘤手术，直至出现AI症状经内分泌科会诊，发现患者降钙素升高>2000 pg/ml合并甲状腺占位，提示甲状腺髓样癌，经基因诊断确诊MEN-2A，给予手术切除，该患者儿子亦是MEN-2A缺陷基因携带者，目前严密随访中。外科医生应重视肾上腺占位患者完备的术前评估，双侧肾上腺髓样脂肪瘤患者重视CAH筛查，双侧嗜铬细胞瘤患者应筛查家族遗传性肾上腺疾病，如MEN、Von Hippel-Lindau综合征等，对于这些基因缺陷相关疾病，完整的术前评估和术后随访非常重要。确诊CAH合并肾上腺占位的患者强调规范替代治疗和多学科管理的重要性。

本研究2例肾上腺出血，1例为膝关节置换术后抗凝药物治疗致双侧肾上腺出血所致[13]，1例抗磷脂综合征与应用抗凝药物有关。关节置换术后和正在接受抗凝药治疗的患者中，若用药后出现腹背痛，并继之发热、乏力、消化道症状，实验室检查提示存在血小板减少和(或)凝血异常，迅速出现低钠血症和消化道症状，应考虑肾上腺出血的可能性，需及时评估肾上腺激素水平及肾上腺影像学检查，若双侧肾上腺出血诊断成立，应立即给予糖皮质激素替代治疗，以避免危及性命的肾上腺危象出现。

SAI的病因构成中，2011～2016年希恩综合征、鞍区占位术后是最常见病因，2017～2021年希恩综合征占比明显减少，提示孕产妇围产期保健水平的改善。10年间垂体占位术后所致SAI比例变化不大。此外，近5年(2017～2021年)SAI病因构成中垂体瘤压迫、空泡蝶鞍占比上升，提示随着诊疗可及性的改善，更多的垂体疾病可被早期发现和诊断。值得注意的是，2017年后出现5例ICPIs相关性垂体炎。随着新型抗肿瘤药物的广泛应用，ICPIs相关性垂体炎导致的SAI患病率逐渐增加[14]。ICPIs相关性垂体炎通常多见于用药后几周到几个月内发生，最常见的表现为头痛和疲乏，男性多于女性，大剂量药物及联合2种ICPIs用药时高危。ICPIs不仅可引起垂体炎，还可以直接损伤肾上腺导致PAI。因此，对于使用ICPIs治疗的患者，尤其是多种联合治疗时应关注AI症状[15]。

3.3 治疗及预后

激素替代治疗是肾上腺皮质功能减退症患者的主要手段。PAI患者主要为糖皮质激素替代，部分PAI患者还需要同时补充盐皮质激素。SAI患者需要结合患者下丘脑-垂体-靶腺轴功能，确定激素替代治疗的具体方案。无论SAI还是PAI患者，合并甲状腺功能低下时，强调补充糖皮质激素后再补充甲状腺激素，否则可能诱发肾上腺危象[16]。临床医生应关注激素替代治疗的AI患者激素过量和替代不充分的相关症状和体征，剂量应个体化，妊娠期、应激状态时应及时调整，避免长期激素过量的不良反应，也避免替代不充分导致肾上腺危象发生[17]。

本研究单中心10年病例分析显示，肾上腺结核仍然是PAI的主要病因，但近5年比例明显降低。基因缺陷相关病例增加，双侧肾上腺占位患者中应提高CAH、MEN等单基因疾病的认识和筛查，合并CAH的患者，尽量避免双侧肾上腺切除手术，术前术后均强调多学科管理。SAI病因中希恩综合征构成比降低，垂体瘤压迫、鞍区手术后、ICPIs相关性垂体炎病例逐渐增多，应规范此类患者中肾上腺功能的筛查随访。本研究为单中心研究，样本量有限，结论存在局限性，建议开展多中心登记研究，明确我国AI的患病率及病因学变化。