超声征象联合血清学指标预测甲状腺微小乳头状癌颈部淋巴结转移的价值

王玉春，黄鹏飞，杨 斌，孙 晖，陈松华

0 引 言

甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是甲状腺癌中最常见的病理类型之一,虽然预后相对较好,但易发生颈部淋巴结转移(lymph node metastasis，LNM)，转移率达30%～80%[1-2]。而随着高分辨率超声的广泛应用，甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)已成为增加比例最多的PTC，占比达50%～60%[3]。PTMC病灶范围小，且不容易侵犯周边的正常甲状腺组织，因此发生LNM的可能性相对较小。因此，国外指南并不主张对临床淋巴结阴性(cN0)的PTMC患者行预防性颈部中央区淋巴结清扫术(prophylactic central lymph node dissection，PCLND)[4]；而我国专家共识则建议在保护喉返神经和甲状旁腺的前提下常规行PCLND，以避免术后出现CLNM再次手术时手术难度和并发症增加[5]。国内外学者对是否常规行PCLND仍然存在争议的原因在于目前尚缺乏有效的征象或血清学指标预测PTMC发生转移[5-7]。在二维超声图像上，转移性淋巴结会出现微钙化、囊性变、比例失衡、淋巴门消失、血流信号以中心混乱型、边缘性为主、皮质局部高回声等特异性征象[8]。但其敏感性并不理想，中央区淋巴结转移(central lymph node metastasis，CLNM)常因气管和周围组织的遮挡无法显示，在Zhao和Li[9]的研究中发现，单一使用二维超声对中央区淋巴结转移的敏感性和AUC仅为 33%和69%。临床上常用促甲状腺激素(thyroid hormone，TSH)、甲状腺球蛋白(Thyroglobulin，TG)、甲状腺球蛋白抗体(Tg-Ab)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)等血清学指标检测甲状腺相关的疾病；而术前血清学对于 PTC转亦是一项重要的参考指标。血清TSH及事目前报道和研究较多的血清指标，通过采集患者的术前血清标本即可获取。TSH 可以促进甲状腺上皮细胞分泌血管内皮生长因子，进而刺激肿瘤细胞的侵袭及生长，因此TSH表达水平的测定不仅有助于对于 PTC 结节的早期诊断，还与淋巴结转移有一定相关性[10-11]。

本研究通过分析PTMC超声征象及血清学指标与CLNM的关系，探索超声征象联合血清学指标预测CLMN的价值，以期为临床预防性Ⅵ区淋巴结清扫提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2020年4月至2021年5月于东部战区总医院行甲状腺手术的164例甲状腺结节患者临床资料，按结节位置统计含左叶74枚、右叶90枚。患者中男58例，年龄23～67岁，平均(39.03±11.82)岁；女106例，年龄22～71岁，平均(44.02±11.46)岁。纳入标准：①年龄18～85岁；②无严重的心脑血管疾病患者；③初次行甲状腺癌手术；④术后病理证实为单灶PTMC；⑤具有完整临床及病理资料。排除标准：①妊娠和哺乳期患者；②未做淋巴结清扫者；③甲状腺转移癌；④合并髓样癌等其他类型的甲状腺癌；⑤甲状腺癌淋巴结转移但非中央区淋巴结转移；⑥患有甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退等甲状腺功能异常的疾病；⑦服用左旋甲状腺钠等影响甲状腺相关血清学指标的药物。本研究通过东部战区总医院伦理委员会审查(意见号：2021NZKY-058-01)，所有患者均知情同意。

1.2仪器与方法

1.2.1 仪器使用LogiqE9(美国GE公司)彩色多普勒超声诊断仪，采用ML6-15 及9L 线阵探头，探头频率为4～15 MHz。

1.2.2方法收集患者的各指标数据。①临床信息：年龄、性别、术后病理证实的有无桥本甲状腺炎、术后结节直径、有无 CLNM；②术前结节的超声特征：结节位置(左右)、形状、边界、内部回声、否有微钙化、纵横比等；③术前血清学指标：血清TSH、FT4、FT3、T4、T3、TG、Tg-Ab、TPO-Ab等。

1.2.3手术方式全组164患者均接受规范化手术治疗。手术方式分别为：①甲状腺患侧腺叶+峡部切除+患侧中央区淋巴结清除术；②全甲状腺切除+中央区淋巴结清除术；③全甲状腺切除+中央区淋巴结清扫+择取侧颈淋巴结清扫术。中央区淋巴结清扫范围上界为舌骨下缘，下界至胸骨上窝，外界为颈动脉鞘内侧，包括气管旁、气管前、喉前淋巴结。

2 结 果

2.1 一般资料本组患者重，淋巴结61枚(37.2%)。单因素分析PTMC结节的超声征象及患者的血清学指标显示，不同CLNM情况患者年龄、结节大小、形状、微钙化、TSH、TG-Ab差异有统计学意义(P<0．05)。见表 1。

2.2CLNM多因素分析结果多因素分析结果显示，年龄、微钙化、TSH是 CLNM 的独立危险因素。患者年龄≤39岁，超声发现甲状腺癌结节内有微钙化或血清血清学指标TSH升高时应注意患者颈部淋巴结的超声征象，观察是否有微钙化、囊性变、比例失衡、淋巴门消失、血流信号混乱型、皮质局部高回声等表现。见表2。

表 2 影响本组甲状腺结节患者CLNM的多因素分析结果

2.3独立指标及联合指标间诊断效能的比较CLNM的ROC曲线分析结果微钙化、TSH及两者联合诊断的灵敏度分别为62.30%、50.82%、73.77%，见表3。结果显示，血清学指标联合PTMC结节超声征象微钙化的断效能最佳，具有较好诊断效能，敏感度、特异度、AUC分别为73.77%、65.05%、0.702；微钙化及TSH与两者联合ROC的AUC差异有统计学意义(P<0.05)，表明两者联合诊断CLNM要优于单一的诊断方式，而这两者之间AUC差异无统计学意义(P>0.05)。见表3、表4，图1。

表 3 各独立指标及联合指标的诊断效能

表 4 独立指标及联合指标间诊断效能的比较

图 1 独立指标及联合指标的ROC曲线

3 讨 论

PTMC虽然病灶微小,但也具有侵袭性,且有局部复发和远处转移的风险,其中淋巴结转移是影响预后的重要因素，尤其是隐匿性CLNM发生率高达45.3%[12]。临床上多依据肿瘤大小、癌灶数目、是否包膜浸润、肿瘤位置等对CLNM进行术前评估，尚缺乏有效的定性指标来预测肿瘤是否发生转移[7-8]。

临床判断为cN0的情况是否应预防性颈部Ⅳ区淋巴结清扫存在极大争议[5]。王颖等[13]认为, 判断甲状腺结节良恶性的超声征象同样可以作为颈部LNM的危险信号,对其具有一定的诊断价值。本研究结果显示年龄、结节大小、结节形状及微钙化与CLMN密切相关，差异有统计学意义(P<0．05)。PTC的大小与CLMN明确相关，随着肿瘤直径的增大，发生淋巴结转移风险也就越大[14]。但在本研究中，结节大小并非CLNM的危险因素，可能与本研究对象仅为<1cm的PTMC有关。而有关肿瘤大小与CLNM 关系的文献中，多以病灶最大径为 1 cm来划分肿瘤大小进行研究[13,15]。本研究结果显示肿瘤的形状并非CLNM 的独立危险因素，与部分学者的研究结果一致[16]，年龄为CLNM 的独立危险因素，且≤39岁患者CLNM阳性的风险是>39岁患者的0.768倍。

本研究显示微钙化为 CLNM 的独立危险因素。多因素结果提示，有微钙化的PTMC发生CLNM 风险为不含微钙化病灶的1.006倍。微钙化(如沙砾体)是可疑恶性结节的高度特异的超声征象，也是PTC较为特征性的表现，表现为后方无声影的点状高回声。甲状腺癌病灶及转移灶内的钙化机制尚未明确，可能由血管内血栓形成、钙盐沉积和肿瘤细胞坏死或淋巴细胞内肿瘤血栓的坏死形成[17]。据Pyo 等[18]推测，瘤外砂粒体与肿瘤细胞通过瘤外血管或淋巴通道的扩散有关，与肿瘤内砂粒体的存在相比，肿瘤外砂粒体的存在与肿瘤多灶性、甲状腺腺外侵犯和淋巴结转移的发生率显著相关。在Das等[19]的研究中，PTC中的点状钙化(如沙砾体)是由肿瘤细胞释放到局部组织中代谢产物(砂粒体前体)继而形成的钙化，实为一种生物活性过程而与肿瘤细胞的坏死并无直接关联。在张瑾和段肖飞[10]研究中发现PTC肿瘤直径越大，发现点状钙化的概率也越高；而有研究表明甲状腺癌肿瘤直径大小与LNM相关[14]。故笔者推测微钙化及肿瘤大小与CLNM 发生率三者可能存确切的联系，有待继续研究证实。

在本研究的血清学指标中，CLMN组患者的TSH、TG-Ab水平均高于未转移组，差异有统计学意义；而FT4、FT3、TG、T4、 T3及TPO-Ab水平并无显著差异。进一步分析发现TSH为CLNM 的独立危险因素，血清TSH水平过高与CLMN的风险呈正相关，与Anne等[20]研究一致。研究表明，TSH是甲状腺细胞功能、分化和增殖的主要刺激物质[21-22]。TSH通过与其自身受体结合直接诱导甲状腺细胞生长,并通过刺激其他生长因子如血管内皮生长因子和淀粉样前体间接诱导甲状腺细胞生长。在携带BRAF基因突变的小鼠中进行的体内实验表明，TSH可与BRAF基因通过环磷酸腺苷途径协同诱导甲状腺肿瘤发生[23]。而TSH在CLMN转移过程其发生的机制可能是其通过刺激生长因子大量释放，尤其是IGF-1，来诱导癌细胞增殖及新生血管形成，这些细胞因子还有可能参与到癌细胞免疫逃逸的途径中，进而避免凋亡[20,24]。

超声征象中的微钙化及血清学指标中TSH均是CLMN的独立危险因素。但通过计算，这两者诊断CLMN的灵敏度均比较低，分别为62.30%、50.82%。所以，使用单一的标准对PTMC的侵袭性鉴定有极大可能漏诊，而将两者联合应用于CLMN的诊断，敏感性可达73.77%。 这提示术前评估Cn0期的PTMC是否需要预防性Ⅵ区淋巴结清扫时可以联合患者年龄、肿瘤内钙化情况及TSH水平，以期对肿瘤的侵袭性进行早期、正确的评估及预测。

本研究局限性:①样本量过少；②由于仅针对<1 cm的PTMC进行分析，纳入的癌结节没有侵犯包膜的病例，故未涉及癌结节对包膜侵犯的分析；③入组对象均为单灶癌结节，未探讨多灶PTMC与CLMN的关系;④未深入研究转移的淋巴结超声征象。

综上所述，目前临床上对PTMC是否常规行PCLND仍存在争议。本研究认为单灶PTMC 患者年龄较小、术前TSH水平升高及在超声检查发现微钙化时，临床应考虑行PCLND。超声征象中的微钙化与血清学指标中的TSH联合应用，对于评估PTMC的淋巴结转移倾向及侵袭性有一定临床价值。但是笔者认为仍有待进一步的研究来建立预测PTMC发生CLMN的模型以指导临床做出更合理的手术方案。