他扎罗汀倍他米松乳膏治疗原发性苔藓样皮肤淀粉样变的临床观察

柯锦城 张明莉 陈楠

淀粉样变病主要是由于大量的淀粉样物质沉积在器官或组织内引发的机体功能障碍；根据累及的部位不同,分为皮肤与系统性淀粉样变［1-3］。淀粉样蛋白在正常皮肤组织异常沉积的慢性代谢性疾病称为皮肤淀粉样变［4］；苔藓样是其最常见的分型,病因复杂、病程长,容易反复［5］；目前该病治疗手段众多,如窄谱紫外线、维甲酸类、激素、激光等,但效果欠佳,治疗周期长,严重影响患者的生活质量和身心健康［6-8］。外用糖皮质激素是其主要的治疗方法,但长期使用糖皮质类固醇会引起安全问题,如皮肤萎缩、血管扩张,下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制等；他扎罗汀倍他米松乳膏由激素和维甲酸类药物组成,治疗本病具有一定的优势。本研究分别采用卤米松乳膏以及他扎罗汀倍他米松乳膏治疗原发性苔藓样皮肤淀粉样变患者,分析其临床疗效及耐受性,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年12 月～2021 年6 月就诊于本院皮肤科门诊的58 例原发性苔藓样皮肤淀粉样变患者。纳入标准：①经检查确诊为苔藓样皮肤淀粉样变,有典型的皮损；②均出现瘙痒症状；③自愿参与研究；④发病部位以小腿胫前为主,部分出现上肢的伸侧或者肩背部。排除标准：①有自身免疫性疾病、血液病等严重基础病者；②有精神障碍者；③对治疗使用的药物过敏者;④妊娠及哺乳期患者。随机将患者分为对照组和治疗组,每组28 例。治疗组中男18 例,女10 例；年龄21～67 岁,平均年龄(38.14±13.39)岁；病程1～7 年,平均病程(4.39±1.64)年。对照组中男17 例,女11 例；年龄20～60 岁,平均年龄(42.21±11.76)岁；病程1～6 年,平均病程(4.43±1.53)年。两组患者性别、年龄、病程等一般资料比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较(n,)

表1 两组患者一般资料比较(n,)

注：两组比较,P＞0.05

1.2 方法 对照组给予卤米松乳膏(香港澳美制药厂,注册证号HC20100039)治疗,先清洁皮肤,薄层涂抹药膏,缓和按摩3 min,2 次/d,早晚使用。治疗组给予他扎罗汀倍他米松乳膏(商品名：乐夫松,重庆华邦制药有限公司,国药准字H20150015,规格：0.05%他扎罗汀7.5 mg 与0.05%二丙酸倍他米松7.5 mg)治疗,适量涂抹患处,1 次/d,睡前应用。两组均持续治疗12 周。

1.3 观察指标及判定标准 比较两组患者治疗6、12 周后的临床治疗效果,统计分析两组患者不良反应发生情况及患肢治疗前后临床表现。在治疗前及治疗第6、12 周后评估患者症状、皮损的严重程度,涉及瘙痒、丘疹、面积,根据参考文献将其分为5 级。0 分：无皮损；1 分：皮损长度1～4 cm,颜色略深于皮肤,轻微高出皮肤表面,轻度瘙痒,搔抓次数＜3 次/d；2 分：皮损长度4.1～8.0 cm,暗红色,明显高出皮肤表面,硬度中等,中度瘙痒,搔抓次数4～6次/d；3分：皮损长度8.1～12.0 cm,褐色,明显增厚且高出皮肤表面,重度瘙痒,搔抓次数7～10 次/d；4 分：皮损长度12.1～16.0 cm,深褐色、甚至发黑,严重肥厚、角化过度,整天持续剧烈瘙痒。疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。依据其疗效指数评价治疗效果,治愈：疗效指数≥90%；显效：60%≤疗效指数≤89%；有效：20%≤疗效指数≤59%；无效：疗效指数＜20%。总有效率=(治愈+显效)/总例数×100%。详细记录治疗前后症状及体征的变化,密切监测患者的不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0 统计学软件对数据进行处理。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗6、12 周后的临床治疗效果比较治疗6、12 周后,治疗组患者的治疗总有效率分别为14.29%、85.71%,均明显高于对照组的0、42.86%,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2,表3。

表3 两组患者治疗12 周后的临床治疗效果比较(n,%)

2.2 两组患者不良反应发生情况分析 治疗6 周后,对照组中2 例患者出现色素沉着,治疗组未发现色素沉着；治疗12 周后,对照组中5 例患者出现色素沉着,治疗组中1 例患者出现色素沉着；治疗前后两组患者均未出现皮肤萎缩。

2.3 患肢治疗前后临床表现分析 治疗前,患肢有大片的暗褐色斑,其上布满大小不一的结节；治疗12 周后,患肢的结节及暗褐色斑基本消退,无色素沉着。见图1。

图1 患者治疗前后照片

3 讨论

淀粉样变是一种大型的构象疾病,淀粉样蛋白是细胞外的蛋白质沉积物,具有蛋白质水解、变性等理化特性；其在机体过多的沉积,会导致组织器官出现功能障碍和症状［9］。如沉积物局限在皮肤内,引起皮肤损害,则为皮肤淀粉样变。在原发性苔藓样皮肤淀粉样变中,淀粉样蛋白在偏振光下具有同源性和苹果绿双折射等物理化学特性。电镜显示,表皮细胞通过丝状变性,可产生一些淀粉样物质。有研究认为,病变的角蛋白是淀粉样物质的主要成分,这表明它起源于表皮［10］。研究的结果表明,CK5/6 是淀粉样蛋白沉积中的主要细胞角蛋白。皮肤淀粉样变的主要分型有苔藓样型、斑状型、结节型,苔藓样淀粉样变是最常见的形式,表现为局限性或广泛性的暗褐色群集性丘疹,好发于小腿伸侧、踝部及肩背部等,大部分瘙痒明显。

目前原发性苔藓样皮肤淀粉样的病因及发病机制尚不明确,有人提出,角质形成细胞的凋亡与肿瘤抑素M 型Ⅱ受体或白细胞介素(IL)-31 受体的信号异常有关,继而出现淀粉样蛋白沉积、皮神经数量减少和瘙痒症。还有研究人员在一个遗传性皮肤淀粉样变家族中发现了IL-31 受体a 基因位点突变［11］。这两种受体都是IL-6 细胞因子受体家族的成员,它们通过Janus激酶信号转导子与转录激活子(JAK/STAT)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇-3-激酶/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(PI3K/AKT)信号转导通路发挥作用；并通过多种细胞因子,如IL-6、IL-1 等在角质形成细胞的分化、增殖、炎症和凋亡中发挥重要作用,这些凋亡可能是皮肤淀粉样变发病机制的关键因素。有研究发现,在淀粉样蛋白沉积的发展过程中,表皮基底细胞出现丝状解体和凋亡,真皮乳头层中的胶体转化为淀粉样物质；而凋亡小体的存在和基底细胞的空泡变性表明,真皮巨噬细胞引起角质形成细胞凋亡退化产生的角蛋白肽可能导致皮肤淀粉样蛋白的沉积［5］。在目前的研究中,色素细胞也在皮肤淀粉样蛋白沉积中被观察到,考虑可能继发于基底细胞空泡变性引起的色素失禁。

现临床上治疗手段众多,仍没有有效的方法来逆转蛋白质的聚集和沉积,以改变病变的外观为主,疗效参差不齐［12］,主要分为药物治疗和非药物治疗。药物治疗有系统应用维甲酸类药物及免疫抑制剂,外用维甲酸类药膏、激素、维生素D3衍生物等；非药物治疗有二氧化碳激光、紫外线光疗、神经刺激法、外科手术、冷冻等。有学者外用各种激素药膏、维甲酸类药膏配合窄普紫外线照射等治疗,但药物的渗透性差,且患者需频繁就医、依从性差,长期紫外线照射易造成色素沉着［13］。而冷冻、射频、电灼及手术切除等有创治疗手段,损伤大,易出血、感染,甚至留下瘢痕等不良反应。国内外目前流行的CO2点阵激光配合激素治疗,虽创伤小,但治疗周期长,成本高,不利于推广［14-16］。

他扎罗汀倍他米松乳膏作为新型组合药物,是他扎罗汀与二丙酸倍他米松按固定的比例组合而成［17］。他扎罗汀是第三代维生素A 衍生物,可以选择性地作用于维甲酸受体的β 和γ 亚基,从而达到抗增殖、抑制炎症细胞浸润和调节分化作用,使角质层变薄,皮损的分化及增生恢复正常［18-20］。二丙酸倍他米松是丙酸分子与倍他米松酯化后生成,强效糖皮质激素增加丙酸基团,提高药物渗透性,更有效抑制皮损的炎症反应和免疫反应［21］。该复方制剂不仅能够减轻他扎罗汀对皮肤的刺激反应和降低长期使用外用强效激素的风险,且协同作用可提高疗效［22］。

本研究中,治疗6、12 周后,治疗组患者的治疗总有效率分别为14.29%、85.71%,均明显高于对照组的0、42.86%,差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗6 周后,对照组中2 例患者出现色素沉着,治疗组未发现色素沉着；治疗12周后,对照组中5例患者出现色素沉着,治疗组中1 例患者出现色素沉着；治疗前后两组患者均未出现皮肤萎缩。治疗前,患肢有大片的暗褐色斑,其上布满大小不一的结节；治疗12 周后,患肢的结节及暗褐色斑基本消退,无色素沉着。由此可见,他扎罗汀倍他米松乳膏在原发性苔藓样皮肤淀粉样变的治疗中,无论是短期效果及长期效果均高于卤米松乳膏,且不良反应低。

综上所述,外用他扎罗汀倍他米松乳膏可以显著改善原发性苔藓样皮肤淀粉样变患者的症状和体征,且耐受性好,患者依从性高。