肥厚型心肌病患者并发心律失常的风险预测列线图模型构建

李静，李嫚嫚，崔晓，巩贵宏

(河南大学第一附属医院 心血管内科二病区，河南 开封 475001)

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一类常染色体显性遗传性心血管病，是指心室壁非对称性增厚导致心室腔和室间隔变小，使左心室血液充盈受限、心脏舒张顺应性减低，从而导致心脏功能减弱，发病率为0.2%～0.5%[1]。HCM患者常伴有各种类型的心律失常，包括心房颤动、室性心律失常等，此可导致患者心功能进一步减退，治疗难度进一步增加，促使死亡风险上升，研究报道心律失常猝死是HCM患者最主要的死因[2-3]。因此，对HCM患者并发心律失常的危险因素进行分析、筛查，并建立有效的预测模型以指导临床工作非常必要。据此，本研究特回顾性分析335例HCM患者的临床资料，探索其并发心律失常的危险因素，并据此构建列线图模型，以期准确高效地筛选出高危人群，及早地实施干预与救治措施，详情如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料本研究经河南大学第一附属医院医学伦理委员会批准。回顾分析河南大学第一附属医院2015年1月至2020年11月收治的335例HCM患者的临床资料：男198例，女137例；年龄17～74岁，中位年龄46(32，61)岁；无症状者16例，有症状者319例(胸闷胸痛189例、心悸132例、气促194例、头晕或黑朦或晕厥122例)。(1)纳入标准：①符合HCM诊断标准[4]，②临床资料完整；③对本研究知情同意。(2)排除标准：①继发性心肌肥厚疾病；②伴有高血压、主动脉瓣狭窄、先天性心脏病、甲状腺疾病、电解质紊乱等其他可能引起心肌肥厚或心律失常的疾病；③合并肿瘤、血液、免疫系统疾病；④运动员心肌肥厚；⑤有心肌梗死、心律失常病史；⑥严重肝、肾等器官功能不全；⑦检测前1个月内服用过抗心律失常药物。

1.2 研究方法纳入研究患者均随访1 a(以电话或微信的形式访问，且患者定期至门诊复查)，参照《实用临床心律失常诊断和治疗指南》[5]中心律失常诊断标准，根据患者的临床症状与体征，结合心电图、动态心电图、超声心动图等检查结果，将并发心律失常患者归为并发组，未并发者归为未并发组。

1 a内并发心律失常的危险因素分析：总结可能影响HCM患者并发心律失常的因素，包括性别、年龄、体质量指数(body mass index，BMI)、HCM家族病史、纽约心脏协会(New York Heart Association，NYHA)分级、阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)、心率(heart rate，HR)、心电图校正QT(QTc)间期、T波峰-末(T wave peak end，Tp-e)间期、QT离散度(QT dispersion，QTd)、QT间期最大值(Maximum QT interval，QTmax)、左室舒张末内径(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左室收缩末期内径(left ventricular end systolic diameter，LVESD)、左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左房容积指数(left atrial volume index，LAVI)、左房内径(left atrial diameter，LAD)、心脏舒张功能、心肌纤维化程度、最大左室壁厚(maximum left ventricular wall thickness，MLVWT)、室间隔厚度、左室后壁厚度、左室流出道梗阻、血清大内皮素-1(big endothelin-1，BET-1)、Galectin-3、B型利钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)水平等。将上述可能影响因素作为自变量，将是否并发心律失常作为因变量，分析两者之间的关系。

2 结果

2.1 HCM患者并发心律失常情况随访1 a，HCM患者中并发心律失常179例，发生率为53.43%，其中房性心律失常52例，室性心律失常86例，其他类型41例。随访期间死亡7例，再住院46例，其他患者病情得以控制。

2.2 临床资料并发组与未并发组的性别、BMI、HR、QTmax、LVEDD、LVESD、MLVWT、左室后壁厚度比较，差异无统计学意义(P>0.05)；并发组的年龄、QTc间期、Tp-e间期、QTd、LAVI、LAD、心肌纤维化程度、室间隔厚度、血清BET-1、Galectin-3、BNP水平均高于未并发组(P<0.05)，LVEF与心脏舒张功能均低于未并发组(P<0.05)，且有HCM家族病史、OSA、左室流出道梗阻、NYHA分级Ⅲ/Ⅳ级的患者的构成比均高于未并发组(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床资料对比

2.3 HCM并发心律失常的影响因素分析将单因素分析结果中P<0.1的因素纳入logistic多元回归分析模型并利用向前法逐步筛选影响因素，结果显示年龄、HCM家族病史、NYHA分级、OSA、QTc间期、Tp-e间期、QTd、LAVI、LAD、心肌纤维化程度、室间隔厚度、左室流出道梗阻、血清BET-1、Galectin-3、BNP水平均是HCM患者并发心律失常的独立危险因素(P<0.05)，而LVEF、心脏舒张功能均是其保护因素(P<0.05)。见表2。

表2 HCM并发心律失常的影响因素logistic回归分析

2.4 建立并验证HCM患者并发心律失常的风险列线图模型基于多因素logistic回归性分析结果中HCM患者并发心律失常的独立危险因素，构建HCM患者并发心律失常的风险预测列线图模型，HCM患者并发心律失常的风险预测列线图模型见图1，采用Bootstrap自抽样法和C-index对上述模型进行内部验证，校准采用1 000次自抽样，校准曲线与理想曲线贴合良好，C-index=0.859，校准曲线见图2。

注：HCM为肥厚型心肌病；NYHA为纽约心脏协会；OSA为阻塞性睡眠呼吸暂停；Tp-e为T波峰-末；QTd为QT离散度；LVEF为左室射血分数；LAVI为左房容积指数；LAD为左房内径；BET-1为大内皮素-1；BNP为B型利钠肽。

图2 预测HCM并发心律失常的校正图

3 讨论

HCM是一种心肌结构与功能异常引起的原发性心肌病，是导致运动性猝死和青少年心源性猝死的主要原因。心律失常是HCM患者常见的并发症，本研究中HCM患者心律失常的发生率为52.17%(96/184)，与陈昌贵等[6]报道结果接近，均表明HCM患者并发心律失常的风险高。HCM患者一旦发生心律失常，会引发心房血栓、室性心动过速等现象，增加患者心衰、卒中、心源性猝死的风险[3,7]。因此，分析筛选HCM患者并发心律失常的危险因素非常必要。

本研究中多因素logistic分析显示年龄、HCM家族病史、NYHA分级、OSA、QTc间期、Tp-e间期、QTd、LAVI、LAD、心肌纤维化程度、室间隔厚度、左室流出道梗阻和血清BET-1、Galectin-3、BNP水平均是HCM患者并发心律失常的独立危险因素。既往研究发现，高年龄、HCM家族病史、NYHA分级均是HCM患者发生心律失常的独立危险因素[8]。本研究与上述研究结果[8]一致。OSA增加了HCM患者的心房负担，致使心房结构重构，易引起心律失常[9]。既往研究表明，QTc延长标志心肌复极时间长，Tp-e间期延长反映心室肌跨壁复极离散度增大，QTd增大表明心室肌复极的不同步性和不稳定程度增大，为折返激动提供条件，均与心律失常有关[10-11]。LAVI与LAD增大会引起左房结构以及电重构、有效不应期缩短、动作电位传导延迟，心肌纤维化程度增加会导致心脏神经功能减退，均易引起房颤[12-13]，室间隔肥厚会影响传导系统，诱发流出道梗阻，左心室流出道梗阻易造成严重缺血，心肌纤维化与灶性坏死更明显，并强化心脏交感神经功能，降低迷走神经活性，影响心脏传导组织，引发心律失常[14]。内皮素-1可使心房纤维细胞增殖，促进细胞外基质的产生，导致心肌肥大，组织纤维化，左心房结构重构，其水平上升会促进房颤发生[15]。BNP水平上升反映心肌所受压力增大，心功能减弱。卢维维等[16]发现HCM患者血清BNP、Galectin-3水平升高是房颤发生的独立危险因素。此外，LVEF、心脏舒张功能均是HCM患者并发心律失常的保护因素。LVEF是心脏收缩功能量化指标，值越大，表明心肌收缩力越强；心脏舒张功能值越高表明心脏舒张功能受损程度越低，则心律失常的发生率越低。另本研究中，基于logistic多因素分析结果建立的HCM患者并发心律失常风险预测列线图模型的准确性和预测效能良好，据此可及早筛选出HCM并发心律失常的高风险患者，及时实施干预，以减少HCM患者心律失常的发生，改善患者预后，具有重要的临床意义。

基于以上危险因素的分析结果，提出诊疗与护理建议：(1)加强心电图、超声心动图等检测的频次和对检测结果的关注度，若QTc间期、Tp-e间期、QTd、LAVI、LAD、心肌纤维化程度、室间隔厚度出现增大现象，及时采取治疗，帮助心功能恢复；(2)将年龄高、有HCM家族病史、NYHA分级为Ⅲ/Ⅳ级、左室流出道梗阻的HCM患者列为重点观察对象，缩短其定期去医院体检的时间，增加体检频率，对指标变动要更敏感，发现异常，及时实施干预措施；(3)对有OSA症状患者多关注其呼吸情况，及时供氧；(4)定期检测患者血清BET-1、Galectin-3、BNP水平，根据水平变化情况对患者并发心律失常风险进行评估，及时做全面诊疗；(5)对院外的患者定期做HCM知识和心律失常的防控知识的宣讲，并指导患者饮食、情绪、作息、习惯、锻炼等多方面的注意事项，定期回访，了解并解答患者面临的问题，帮助患者做好自身护理，提示患者做好预防工作。

综上，年龄、HCM家族病史、NYHA分级、OSA、QTc间期、Tp-e间期、QTd、LAVI、LAD、心肌纤维化程度、室间隔厚度、左室流出道梗阻和血清BET-1、Galectin-3、BNP水平均是HCM患者并发心律失常独立危险因素，基于此建立的列线图对HCM患者并发心律失常的风险具有较好的预测效能，能指导医护人员增加对此类患者的关注度，及时制定对应干预方案。同时，提醒医护人员，HCM患者若合并有其他可导致上述危险因素发生的症状，应及早治疗以改善预后。