基于数据挖掘探讨名中医何若苹辨治结直肠癌用药规律

叶璐 傅丹旦 何若苹

1.浙江中医药大学附属第三医院 杭州 310005 2.绍兴市人民医院

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤。据统计，在全球范围内结直肠癌的发病率（6.1%）在肿瘤发病率中位居第三，死亡率（9.2%）位居第二[1]。在我国，结直肠癌标化发病率和死亡率分别为23.9/10万和12/10万[2]，预计到2040年我国结直肠癌的发病人数较2020年可能增长64%[3]。尽管各国家和地区的发病率和死亡率因生活习惯和饮食习惯的不同有些许差别，但该病总体发病率和死亡率呈现逐渐升高趋势，且发病具有年轻化的倾向，严重威胁人类健康。

何若苹主任中医师系全国第五批、第六批老中医药专家学术经验继承指导老师，浙江省名中医，硕士生导师、传承型博士生导师。何师治学严谨，从医40余年来，长期致力于内科杂病、妇科疾病及肿瘤性疾病的中医治疗，效验颇丰。笔者有幸跟随何师学习，现就2009年1月至2019年8月的105例结直肠恶性肿瘤患者的就诊资料进行回顾分析，以探究何师在治疗结直肠恶性肿瘤中的遣方用药规律和临床经验。

1 资料和方法

1.1 处方来源 所有处方均来自于2009年1月至2019年8月，何师在浙江中医药大学附属第三医院门诊诊治的结直肠恶性肿瘤患者，其中男性54例、女性51例。

1.2 诊断标准 参照2005年人民卫生出版社出版、周继昌主编的《实用肿瘤内科学》第2版和2015版《结直肠癌诊疗规范》[4]中大肠癌相关诊断标准拟定。

1.3 纳入标准 符合原发性结直肠恶性肿瘤诊断标准，不限分期；患者年龄、性别不限；门诊资料、处方资料完整者。

1.4 排除标准 除原发性结直肠恶性肿瘤外存在其他部位原发性恶性肿瘤者；因各种因素导致医案信息、处方信息不完整或缺失无法修复者。

1.5 研究方法

1.5.1 研究资料规范化处理 根据2015版 《中国药典》，对药物名称进行规范统一处理：同一药材的不同用药部位，统一为中药正名，如“当归身”“当归尾”统一为“当归”；同一药材的不同炮制品种，如“生白术”“炒白术”统一为“白术”；中药别名、俗称统一为中药正名，如“蚤休”统一为“重楼”。

1.5.2 分析软件及数据录入 本研究采用“中医传承辅助平台（Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System，TCMISS）（V2.5）”软件，该软件由中国中医科学院中药研究所提供。将预处理后的处方信息录入“TCMISS（V2.5）”中，建立结构化电子病历。

1.5.3 数据挖掘方法 运用“TCMISS（V2.5）”中的组方分析功能，对处方中药物进行药物频次、组方规律、新方分析等数据分析，从而获得何师治疗结直肠癌的用药特点、核心组方等。

2 结果

按照纳入排除标准进行筛选后，共纳入105例经何师诊治的结直肠癌患者，其中结肠癌患者46例、直肠癌患者59例，男性54例、女性51例，共获得处方192首。

2.1 药物频次分析 对192首处方中的药物使用频次进行统计，共使用中药165味，使用频次＞50次的21味，最常用的药物为白花蛇舌草、猫人参、猪苓、茯苓、藤梨根等。见表1。

表1 药物频次统计

2.2 常用药物药性、药味、归经及功效分析 分析结果显示，何师治疗结直肠癌最常使用的是性平的药物，其次为温性、寒性、凉性、热性；药味上多以味甘为主，其次为苦、辛、酸、咸；药物归经上以归脾经、肺经、胃经为主，分别为1 487次、1 068次和800次。见表2及图1。药物功效上以补虚类药物最多（867次），其次为利水渗湿类（470次）、清热类（192次）。 见图2。

表2 药物四气、五味频次统计

图1 药物归经雷达图

图2 常用药物功效分布

2.3 基于关联规则的组方规律分析 对192首处方进行“组方规律”研究，设定支持度个数＞110、置信度＞0.70，得到药物关联规则分析结果，共涉及9味中药，其中出现频次最高的前20个药物组合见表3。根据置信度降序排列后，获得20个药物关联规则情况见表4。核心关联规则见图3。

表3 高频药物组合

表4 关联规则分布

图3 核心关联规则网络展示图

2.4 基于熵聚类的新方组方规律分析 将相关度设置为8，惩罚度设置为2，通过复杂熵聚类得到候选新处方5首。见表5。新方分析网络化展示见图4。

表5 基于熵层次聚类的结直肠癌新处方

图4 治疗结直肠癌新方组合的网络展示

3 讨论

何师认为，结直肠肿瘤属中医 “肠蕈”“积聚”范畴，临床以本虚标实之证多见，以正虚为主，重视湿毒在疾病发生发展中的作用。由于机体正气亏虚，阴阳失调，运化失常，湿浊内生，日久酿生毒热，同时湿阻气机，碍于血行，终致湿毒、气滞、血瘀、痰凝等邪交结，流注于肠，日久不去，导致肿瘤的发生，正如《医宗必读·积聚》所论“积之成者，正气不足，而后邪气踞之”[5]。 治则上，何师遵“积”病之“初、中、末”治疗三法，由于大多数患者首先行手术治疗，术后正气亏虚之象则更为突出，故强调“分阶段、明气血、扶正祛邪兼顾”之治疗原则，以扶正补虚贯穿始终，适时兼以清热解毒、利湿化浊之法祛余邪。

从常用药物四气五味、归经分析可见，何师治疗结直肠癌用药重视补益脾胃，《经历杂论·疼痛辨》云：“正气者兵粮也，善用兵者必先屯粮。善治邪者，必先养正。”[6]脾土乃生化之源，所入药食均由脾胃所化，脾胃得健则正气乃复。药物选择上多取性味甘平微温者，切忌过于寒凉，一来味甘者入脾善补中焦，二来祛邪之品多以寒凉味苦者居多，脾喜温而恶燥，故取性平微温者并用，以调和药性，以平为期。结直肠肿瘤术后患者常出现排便习惯、大便性状改变，肺与大肠相表里，故何师多选入脾肺两经之药，开宣肺气，恢复肠道气机，而祛邪方面尤重利湿、解毒两法，使余毒尽。

通过高频药物关联规则分析，获得何师治疗结直肠癌的核心组方为黄芪、枸杞、女贞子、猪苓、茯苓、白花蛇舌草、藤梨根、猫人参、苍术，共9味药物组成，何师命名为“何氏参芪苓蛇汤”，该方药性平和，攻补兼施，祛邪而不伤正。方中包含三组药对，枸杞、女贞子滋阴益肾，能补先天之精而益人。现代药理研究表明，女贞子及枸杞提取物具有促进免疫细胞增殖分化，提高巨噬细胞吞噬功能和NK细胞活性，抑制血管内皮生长因子的表达，促进细胞凋亡等提高免疫、抗肿瘤的作用，对大肠癌治疗有一定功效[7-9]。猪苓、茯苓两者味甘淡，具有淡渗利湿之功，茯苓多糖可通过活化免疫细胞、调节细胞因子分泌、诱导肿瘤细胞凋亡等途径起到抗肿瘤作用[10]；而猪苓多糖可下调肿瘤细胞免疫抑制分子的分泌，从而抑制肿瘤免疫逃逸[11]。《神农本草经》中记载茯苓具有“利小便，久服安魂养神，不饥延年”[12]40的功效，而猪苓“久服耐老轻身”[12]81，故见两药除淡渗利水、抗肿瘤之外，尚有一定补益之功，祛邪而不伤正。白花蛇舌草其性甘寒，入心、肝、大肠经，《潮州志·物产》中载其“茎、叶榨汁饮服，治盲肠炎有特效，又可治一切肠病”[13]；《中药大辞典》记载其具有清热解毒、活血消肿、利湿退黄之效[14]1040-1041，乃何师治疗肿瘤最常用的药物之一。研究证明，白花蛇舌草可通过抑制Hedgehog信号通路、Wnt/β-catenin信号通路等多种途径，发挥拮抗耐药、抑制大肠癌细胞生长的作用[15-16]。魏丽慧等[17]通过体外实验证实，白花蛇舌草乙醇提取物可以通过抑制血管内皮生长因子-C（vascular endothelial growth factor-C，VEGF-C）、VEGF-D的表达，抑制大肠癌淋巴管的新生。猫人参及藤梨根分别为猕猴桃科植物对萼猕猴桃（镊合猕猴桃）及软枣猕猴桃的根，前者味苦，性寒，归肺、胃经，具有解毒消肿、祛风除湿的功效[18]；后者性凉，味酸甘，具有健脾利湿、化痰散结、活血消肿、清热解毒之功效，可“痰、瘀、毒同治”，主要用于食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌等消化道肿瘤的治疗[19-21]。何师认为，猫人参及藤梨根虽两者非常相似，但猫人参长于清热解毒，藤梨根更具有消癥散结的作用。临床上何师常将白花蛇舌草、猫人参、藤梨根三者合用，取其清热散结抗肿瘤之效。

基于无监督层次熵聚类的新方组方规律分析，获得何师治疗结直肠肿瘤的5首候选新方，从中也可窥见何师治疗本病思路。以“茵陈、糯稻根须、山药、鸡内金、瓜蒌子”为主的1号方，多用于存在肿瘤肝脏转移或合并肝酶升高者。茵陈利湿退黄，糯稻根须主入肝经，具有养阴健胃之效，与茵陈相配可防伤阴之弊，《中药大辞典》记载糯稻根能治疗肝炎[14]3859-3860；山药健脾益肾，补养先后二天；鸡内金健胃消积，张锡纯[22]认为“为消化瘀积之要药，更为健补脾胃之妙品……无论脏腑何处有积，鸡内金皆能消之，是以男子痃癖、女子癥瘕，久久服之皆能治愈”；配以瓜蒌子润肠通便，维护肠道通利，亦使湿浊随大便而解。2号新方以“大枣、白花蛇舌草、猫人参、莱菔子”为主，白花蛇舌草、猫人参清热解毒散结，合莱菔子通便，大枣和中，功在清热解毒散结。以“生地黄、玄参、杜仲、麦冬、藤梨根”为主的3号方则是由增液汤化裁而来，重在清热滋阴散结，多用于放化疗后热毒伤阴、气阴两虚、肠道失濡的患者；以“生谷芽、陈皮、白术、姜半夏、黄芪、女贞子、太子参、枸杞子”为主的4号方乃六君子汤加减，重在健脾助运、益气养阴，多用于结直肠肿瘤患者放化疗后出现乏力、纳差等症者。以“黄芩、猪苓、厚朴、干姜、姜半夏、黄芪、女贞子、枸杞子”为主的5号方乃取半夏泻心汤之义，寒热平调、消痞散结。

何师治疗本病以“扶正祛邪”为大法，重视补益脾胃、扶助正气，而祛邪以清热利湿为主，同时结合解毒散结、滋阴清热、和胃消痞等治法。用药以黄芪、枸杞、女贞子、猪苓、茯苓、白花蛇舌草、藤梨根、猫人参、苍术9味药为核心，性味以甘平微温为主，加减灵活，以平为期。本研究运用数据挖掘方法，通过对何师治疗结直肠癌的用药规律进行分析，对传承何师学术思想及临证经验有所助益，所获得的核心处方则可为中医药治疗结直肠癌的临床研究、新药开发等提供参考方案。