中医内治法治疗放射性肠炎疗效的Meta分析及主方用药规律研究

苏景阳 王梦蕾 傅越 严江 周晔玥 林胜友

浙江中医药大学附属杭州市中医院 杭州 310007

放射性肠炎（radiation enteritis，RE） 是子宫、附件、膀胱、直肠或前列腺等的恶性肿瘤经放射治疗（以下简称放疗）引起的常见并发症之一，多累及小肠、直肠及结肠[1]。临床主要症状可表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、里急后重、黏液脓血便等，严重者甚至出现肠梗阻、肠穿孔及肠瘘。有研究表明，放疗在25%的肿瘤中起到重要作用，大约50%患者接受过放疗，接受放疗的RE患者也逐渐增加[2]。中医认为，放射线归属于“火热毒邪”范畴，治疗多以清热解毒为大法，但所选主方及用药各有特色。本研究通过Meta分析，评价中医内治法治疗RE的疗效，并归纳总结用药规律，以期为RE的中医治疗贡献新思路和科学依据。

1 资料和方法

1.1 文献检索 检索中国知网（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、万方数据库、中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库（China Biomedical Literature Database，CBM）、PubMed、Embase、Cochrane Central等数据库，文献发表时间为2000年1月1日到2021年10月20日，中文主题词为“放射线肠炎”“中医”“散”；英文主题词为“Radiation” “Radiotherapy” “Enteritis” “Medicine” “Chinese Traditional”“Powders”，并结合自由词进行检索。

1.2 纳入标准 本研究纳入文献均为诊断为RE的患者的随机对照临床试验。中医内治组处理因素为纯中医内治法治疗，即口服中药（中草药或中成药），剂型包括汤、丸、颗粒、散剂；纯西医组处理因素为纯西医药物；各组样本量均≥30例，各临床研究实验数据完整均衡且具有可比性。主要结局指标为治疗后的总体有效率[3]，次要结局指标为治疗后的行为状态（Karnofsky performance status，KPS）评分、肠镜结果、化验指标及安全性等。

1.3 排除标准 （1）非随机对照临床试验的文献；（2）多次重复发表的文献；（3）动物试验、综述报告、个案、经验、数据分析等；（4）采用除口服汤、散、颗粒、丸剂以外中医治法的文献；（5）两组组间无均衡性的文献；（6）分为两组以上或组内样本量＜30例的文献；（7）数据统计不完整、不准确，未包含主要结局指标的文献。

1.4 资料提取 选择2位相关专业研究者，根据纳入和排除标准，对检索出的文献进行独立筛选，并交叉核对纳入信息，如有分歧则需由第3位研究者进行判断。以Excel 2019软件建立“中医内治法治疗RE患者”数据库，数据提取内容包括：（1）一般资料：文献题目、第一作者姓名、发表年限；（2）研究特征：随机方法、样本量、干预手段、有效例数；（3）结局指标：包括临床总体有效率、中医症候评分、肠镜下黏膜恢复评价、KPS评分、化验指标及安全性评价。

1.5 统计学分析 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析，异质性检测当P＜0.10或I2＞50%时，考虑存在异质性，采用随机效应模型并进行敏感性分析，反之采用固定效应模型。通过SPSS Statistics 23.0软件进行中药频数、聚类分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 Meta分析结果

2.1.1 检索流程 共检索到1 487篇文献，通过Endnote软件剔除重复文献666篇后剩余821篇；通过阅读文献题目、关键词、摘要筛选后剩下112篇；根据纳入和排除标准，阅读全文后最终纳入21篇文献[4-24]进行Meta分析。见图1。

图1 文献检索流程图

2.1.2 质量评价 对纳入的21篇文献进行质量评价，所有文献均为随机对照试验；文中未明确说明是否严格遵循分配隐藏原则；所有研究均未遵循盲法原则，故均为高风险；纳入文献数据完整、无选择性报告结果及其他偏倚，均为低风险。见图2、3。

图2 纳入文献总体质量评价

图3 纳入文献质量评价

2.1.3 研究特征 提取21篇文献的第一作者姓名、发表年限、性别比例、治疗时间、两组患者样本量、干预措施、有效例数及结局指标。见表1、2。

表1 纳入文献基本特征

表2 各组临床研究疗效

2.1.4 临床总体疗效 Meta分析纳入分析的21篇文献均提及临床总体有效率，中医内治组849例，纯西医组827例，各研究间无显著异质性（P=0.99，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示中医内治组总体有效率高于纯西医组，差异具有统计学意义[相对危险度（relative risk，RR）=1.31，95%置信区间（confidence interval，CI）（1.25，1.38），P＜0.01]。 见图4。

图4 临床总体疗效Meta分析

2.1.5 肠镜下黏膜损伤缓解率 3篇文献[4，7，9]具体报道了给药前后肠镜下组织黏膜损伤程度，中医内治组共计130例，纯西医组122例，中医内治组较纯西医组肠镜下组织黏膜损伤恢复缓解率更高[RR=1.29，95%CI（1.14，1.46），P＜0.001]。 见图5。

图5 肠镜下黏膜损伤缓解率

2.1.6 生活质量 5篇文献[4，7，9，19，23]比较了RE患者治疗前后的KPS评分，纳入研究存在中度异质性（I2=73%，P=0.005），采用随机效应模型合并效应量，结果显示，中医内治组KPS评分优于纯西医组[标准化差值（standardizedmeandifference，SMD） =1.00，95%CI（0.79，1.20），P＜0.01]，见图6。进行敏感性分析，逐一剔除纳入文献后，未能找到导致异质性升高的原因，剔除任一文献后，中医内治组KPS评分仍优于纯西医组，差异具有统计学意义。

图6 KPS评分

2.1.7 化验指标 5项研究[10，19，21，23-24]观察了治疗前后化验指标的变化，与纯西医治疗比较，中医内治法对炎性指标及免疫功能指标有一定影响（P＜0.05）。炎性指标包括白细胞、白细胞介素、肿瘤坏死因子、超氧化物歧化酶等，免疫功能指标包括免疫细胞、免疫球蛋白。

2.1.8 安全性评价 5篇文献[5，9，12，21，23]进行了安全性评价，均未见明显不良反应。

2.1.9 发表偏倚 对纳入研究的主要指标临床总体有效率进行漏斗图分析，漏斗图散点分布基本对称，研究均位于漏斗图内，各研究集中于漏斗图中部，提示发表偏倚较小。见图7。

图7 临床总体疗效漏斗图

2.2 用药主方规律分析

2.2.1 常用药物频数分析 对所纳入的21篇文献进行常用药物频数分析，共计66味药物，排名前20位的分别是白术、甘草、茯苓、陈皮、党参、白芍、薏苡仁、黄连、砂仁、黄芩、山药、当归、黄芪、白花蛇舌草、葛根、败酱草、木香、桔梗、太子参、扁豆。见表3。

表3 药物频数分析

2.2.2 聚类分析 对前20位高频药物进行系统聚类分析，采用皮尔逊联接。根据聚类谱系图所示，结合临床用药经验，将频数排名前20的药物分为2组时，其分散性较好，且药物间关系紧密。第一组为白芍、甘草、葛根、黄芩、黄连、木香，第二组为薏苡仁、白花蛇舌草、茯苓、白术、山药、败酱草、桔梗、扁豆、陈皮、党参、砂仁、当归、黄芪、太子参。根据药物功效对所有文献进行亚组分析，可辨为湿热下注组[RR=1.31，95%CI（1.24，1.40）]和脾虚湿阻组[RR=1.31，95%CI（1.22，1.42）]，各组疗效均具有统计学意义（P＜0.01）。见图8、9。

图8 常用药物聚类分析

图9 辨证分型亚组分析

3 讨论

中医内治法是指口服中药治疗疾病，与中医外治法比较，优势在于操作相对方便，患者依从性更高。RE患者多见腹泻、纳差等并发症，生活质量大不如前。中西医药物治疗多以减少相关并发症为主，提高患者生活质量，并延长生存期。本研究对纳入的21篇文献进行Meta分析，结果表明中医内治组较纯西医组总体有效率更高，RE患者的肠道黏膜组织修复及生活质量改善程度也明显高于纯西医组。中医内治能较好地减轻患者临床症状，提高患者生活质量，抑制炎症指标并增强机体免疫功能，为后续治疗打下基础。

恶性肿瘤患者“癌毒”内生[25-26]，临床上根据病情选择手术、放化疗、靶向及免疫治疗等。放射线穿透性强，能直接侵袭并损伤肠道，正如《素问·至真要大论》曰“暴注下迫，皆属于热”，放射线为火热毒邪，热壅肠道，小肠不能受盛化物，大肠传导失职，传化失其常度，故清浊不分，暴注下迫，症见腹胀腹痛，食欲减退，大便稀溏或如水样而且次数增多。《景岳全书·血证》曰“血动之由，惟火惟气耳”[27]，火热盛而动血，灼伤脉络，迫血妄行，故见黑便、脓血便等症状。其西医机制可概括为过量产生的活性氧（reactive oxygen species，ROS） 和活性氮（reactive nitrogen species，RNS），激活以核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）为核心的多种信号转导通路[28]，抑制相关抗炎因子释放，同时促进相关炎症因子释放，因而加重肠道黏膜的炎性损伤。

中医内治能明显减少RE患者相关并发症的发生，从而显著改善患者的生活质量。频数分析可知，使用频数排名前20位的药物中，白术和甘草使用最多。《医学启源》言：“白术，除湿益燥，和中益气。其用有九：温中一也；去脾胃中湿二也；除脾胃中热，三也；强脾胃，进饮食四也；和脾胃，生津液五也……安胎九也。”[29]脾喜燥恶湿，湿为阴邪，其性重浊，湿胜则气不得施化，白术为补气健脾第一要药，甘温补虚、苦温燥湿，既能健脾胃，又可止泄泻。甘草为“百药之首”“国药之老”，陶弘景曾云“十方九甘”，认为甘草甘平补益、能缓能急，对药性过于猛烈或懒缓的药物，能起到监之、制之、敛之、促之的作用；并能通行十二经，调和百药为其所长，故方中多用之。

聚类分析提示，将20味药物分为两组时其分散性较好，且符合临床用药经验。第一组包括白芍、甘草、葛根、黄芩、黄连、木香，内含葛根芩连汤、黄芩汤、香连丸等方，黄连清热燥湿，木香行气止痛，散胃中之滞气，二者合用主治湿热痢疾。火毒侵犯肠道，湿热下注，肠失传导，故常见肛门灼热，少腹绞痛，下利臭秽，甚则脓血便等症。葛根芩连汤、黄芩汤为《伤寒论》热利二方，功擅清热解毒、缓急止痛、凉血止痢。

第二组药物包括薏苡仁、白花蛇舌草、茯苓、白术、山药、败酱草、桔梗、扁豆、陈皮、党参、砂仁、当归、黄芪、太子参，由参苓白术散和补中益气汤化裁而来。放射线直接损伤肠道，肠腑功能失常致急性泄泻，病初多实证；若因失治或误治，迁延日久，久病必虚，脾胃虚弱，毒邪留恋，湿浊内生，脾虚湿盛，转为久泻，典型症状可表现为大便时溏时泻，迁延反复，饮食稍有不慎即泻，或完谷不化。参苓白术散甘温补脾、芳化渗湿以助运止泻，为临床上治疗脾虚夹湿泄泻的常用方；补中益气汤主以参、芪、归、术等甘温之品，补中寓升，清阳升则泄泻止。

综上所述，本文系统评价了中医内治法治疗RE的疗效，结果提示中医内治组疗效明显优于纯西医组，同时主方用药可归纳为湿热下注与脾虚湿阻两个证型，分别以葛根芩连汤、黄芩汤、香连丸或参苓白术散与补中益气汤为主方。本研究尚存在一定局限性，所纳入文献患者基础肿瘤不同、放射剂量大小可能存在差异，从而影响各研究的结局指标；多数研究未对RE患者进行长期随访观察，无法评估远期治疗结果。总之，中医内治对RE疗效较佳，但RE患者的规范治疗仍需进一步探索研究，以期取得最佳治疗方案。