非霍奇金淋巴瘤相关性嗜血细胞综合征的临床特点及诊治方法（附13例分析）

黄田英，陈兴贵，张英，周怡锦

1 广东医科大学附属医院乳腺食管肿瘤/淋巴瘤专科，广东 湛江 524000；2 惠州市中心人民医院肿瘤内科

嗜血细胞综合征（HLH）是一种由原发性或继发性免疫调节异常介导的严重全身性过度炎症的综合征，临床特征包括持续发热、血细胞减少、肝脾肿大、凝血功能障碍以及典型生物标志物升高等。HLH根据病因不同可分为原发性和继发性两大类，继发性HLH多见于成人，感染、自身免疫性疾病以及恶性肿瘤为继发性HLH 的常见病因，而恶性肿瘤中又以非霍奇金淋巴瘤（NHL）较为多见。NHL相关性HLH临床上较为少见，常起病急骤，临床病程较短，进展快，病死率高，迅速识别、早期诊断和尽早治疗对于患者至关重要［1］。本文回顾性分析了13 例NHL 相关性HLH 患者的临床资料，并总结其临床特点及诊治方法，旨在进一步提高对该病认识提供临床依据。

1 资料分析

选取2019 年10 月—2021 年6 月广东医科大学附属医院收治的NHL 相关性HLH 患者13 例，男8例，女5 例；年龄33～75 岁，中位年龄63 岁。所有患者其原发病均经组织病理活检确诊为NHL，并参照2008 年WHO 造血和淋巴组织肿瘤分类标准进行分类，淋巴瘤的临床分期按照Ann Arbor标准［2］，其中T细胞淋巴瘤6例，非霍奇金B 细胞淋巴瘤4例，NK/T细胞淋巴瘤3例。原发病临床分期ⅣB期11例，ⅢB期2 例。淋巴瘤诊断初期合并HLH 11 例，淋巴瘤治疗过程中进展合并HLH 2 例。东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为4 分10 例，3 分2 例，2 分1例。13例患者出现持续性不规则高热，10例患者伴有脾肿大，10例患者出现双下肢水肿，1例患者伴有肝肿大，1例伴有皮疹。

13例患者血清铁蛋白水平均异常升高，9例患者观察到至少2系血细胞减少，4例患者甘油三酯升高（＞2 mmol/L），5例患者基线纤维蛋白原降低（＜2 g/L）。12 例患者进行了可溶性CD25（sCD25）水平及NK 细胞活性检测，1例未进行检测；12例患者均出现sCD25水平异常升高，仅6例患者检测到NK细胞活性减低。13例NHL患者均按国际组织细胞协会2004年修订的HLH-2004标准［3］诊断为NHL相关性HLH。

5 例患者仅接受了激素治疗（甲强龙或泼尼松），4例患者接受了EP（依托泊苷+甲强龙）方案治疗，3 例接受了R-DEP（芦可替尼+阿霉素脂质体+依托泊苷+ 甲强龙）方案治疗，1 例原发病为NK/T细胞淋巴瘤的HLH 患者接受了EP 方案联合芦可替尼、西达本胺及tislelizumab（针对程序性死亡受体-1的单克隆抗体）治疗。疗效判断参照Cheson 淋巴瘤疗效评价标准［4］及美国中西部协作组制订的HLH疗效评价标准［3］。仅接受激素治疗的患者中，4例治疗2～5 d后死亡，1例31 d后死亡；接受EP方案治疗的患者中，2 例最佳疗效为病情稳定（SD），2 例病情进展（PD）；接受R-DEP 方案治疗的患者中，2 例为SD，1 例为PD；接受EP 方案联合芦可替尼、西达本胺及tislelizumab 治疗的患者，在治疗1 周后，出现发热缓解，复查血常规各指标恢复正常，血清铁蛋白水平明显下降，随后该患者进入了针对淋巴瘤的治疗，即tislelizumab 联合P-GemOx（培门冬酶+ 吉西他滨+奥沙利铂）方案，治疗共计5 个周期，疗效评价达完全缓解（CR），并进行了造血干细胞移植（HSCT），移植后继续予tislelizumab 联合西达本胺维持治疗，至今仍存活，其总生存期（OS）达347 d。

截止至2021 年9 月1 日，所有患者中位随访时间64 d（14～347 d）。13 例患者中，1 例患者经治疗后达CR 至今仍存活，1 例患者正在行抗嗜血治疗，其余11 例患者均死亡（84.6%，7 例死于合并肺部感染、1 例死于急性心力衰竭、3 例患者拒绝继续治疗后死亡）。

2 讨论

HLH 是一种严重全身性过度炎症的综合征，以细胞毒性T 细胞、NK 细胞以及巨噬细胞持续过度激活，从而导致危及生命的炎症因子风暴，以及免疫介导的多器官功能障碍为特征。HLH可分为原发性和继发性两大类，血液系统肿瘤尤其是NHL 是继发性HLH的常见诱因，而淋巴瘤相关性HLH（LAHS）又以T 细胞及NK／T 细胞淋巴瘤最为常见［5］。本实验纳入的研究对象13例患者中，有6例T细胞淋巴瘤，3例NK/T细胞淋巴瘤，4例B细胞淋巴瘤，与文献报道相符。与感染、自身免疫性疾病相关性HLH 相比，LAHS患者预后极差，其中T细胞淋巴瘤较B细胞淋巴瘤预后更差［6］。目前文献报道，LAHS 病死率在20.4%～88.0%。本研究中，13 例患者的病死率达84.6%，T细胞淋巴瘤相关HLH中位生存时间为73 d，NK/T细胞淋巴瘤相关HLH 为64 d，B细胞淋巴瘤相关HLH中位生存时间仅为33 d，这可能是因为4例B细胞淋巴瘤相关HLH 患者中，3 例仅接受激素治疗2～5 d 后拒绝继续治疗而死亡，且本研究样本量较少，结果存在一定的偏倚。可见，LAHS起病急骤，临床病程较短，进展快，病死率高，因此迅速识别、早期诊断和尽早治疗对于LAHS患者至关重要。

目前，HLH 的诊断仍主要参照HLH-2004 标准，但该标准主要是根据儿童患者的资料及儿科专家的意见修订的，对于诊断成人LAHS 有很大的局限性。HLH 的临床表现复杂多样且缺乏特异性，难以通过简单的标准进行诊断，且淋巴瘤患者常伴有发热、肝脾肿大、血清铁蛋白升高，部分患者可伴有sCD25升高，尤其是初始发病时以上症状较轻，或相关指标轻度升高，未能引起重视，因此在淋巴瘤患者常常出现HLH 的漏诊、误诊或延误诊断。在骨髓、肝、脾、淋巴结组织等中发现嗜血现象是诊断HLH 的关键点，但目前的文献报道，约1/3 的HLH 患者骨髓穿刺物未发现嗜血现象，而部分非HLH 患者的骨髓穿刺物中可找到嗜血细胞［6-7］。因此，嗜血细胞增多症并非诊断HLH 的金标准，这也是导致治疗延迟的重要原因之一。高细胞因子血症是HLH 的重要特征，但直接测量血清细胞因子水平并不容易，目前血清铁蛋白和sCD25以及尿β2-微球蛋白这三个细胞因子产生的标志物常被替代使用。本研究中，所有的患者血清铁蛋白均异常升高，12例进行sCD25及NK细胞活性检测的患者中，所有患者均检测出sCD25 的异常升高，6例患者中可检测到NK细胞活性减低，说明血清铁蛋白及sCD25 水平的升高有助于我们诊断HLH，且这些标志物临床上易于获得。也有不少学者尝试通过对HLH 相关因子谱的高通量检测来协助LAHS 的诊断［8］。尽管目前这些相关指标已被临床应用于定义/诊断HLH的标准，但它们的敏感性和特异性仍然未知，及时诊断和治疗HLH 仍然是一个巨大的挑战，需要更精确的、以证据为基础的诊断工具。当患者出现持续性发热且抗生素治疗无效、血细胞减少、不明原因的肝脾大以及肝衰竭，需高度怀疑HLH。

LAHS 可发生于淋巴瘤诊断初期及其进展期，根据HLH 发生时间不同，可分为淋巴瘤诱导的HLH和化疗期合并的HLH。LAHS 的治疗应该先抗HLH还是先针对淋巴瘤进行治疗，目前尚无循证医学证据。我们的研究中，1例诊断为NK/T 细胞淋巴瘤相关性HLH的患者初始使用EP联合芦可替尼、西达本胺及免疫治疗，在抗HLH 的同时进行了针对NK/T细胞淋巴瘤的治疗，该患者在治疗1 周后发热症状消失，血细胞计数恢复正常，嗜血症状得到控制，后续针对NK/T 细胞淋巴瘤治疗获得CR 后成功进行了HSCT，至今仍存活，生存期达347 d。而12 例患者初始仅进行抗HLH治疗，其中11例在疾病进展后死亡。因此，如何权衡HLH 与淋巴瘤的治疗，把握适当的治疗时机，仍是一大挑战。目前的主流观点是对于淋巴瘤诱导的HLH，早期尽快控制高细胞因子血症，消灭受染的抗原呈递细胞，为尽早进入淋巴瘤的治疗创造机会，一旦HLH 得到适当的控制，应尽快过渡到淋巴瘤的治疗，而对于化疗期合并的HLH，则需暂停淋巴瘤的化疗，积极对症支持治疗的基础上尽快控制炎症因子风暴［9］。目前对于LAHS尚无特效的药物及治疗方案。HLH-94方案或HLH-04方案是目前常用的HLH 诱导治疗方案。HLH-94 方案由国际组织细胞协会于1994 年制定，该方案包括地塞米松、依托泊苷，对于有中枢神经系统累及证据的患者，如病情允许，可同时鞘内注射地塞米松和甲氨蝶呤。HLH-04 方案则基于HLH-94 方案的基础上，将环孢素A 提前至诱导期使用。但目前的相关研究证实HLH-04 方案对自身免疫性HLH 疗效较好，但应用于LAHS 患者中风险较大，因此，目前对于LAHS，仍推荐HLH-94 方案作为首选诱导治疗方案［9］。最新的一项回顾性分析［10］对比了HLH-94 方案和DEP 方案作为一线诱导治疗方案治疗LAHS，研究证实DEP 方案比HLH-94 疗效更优，复发率更低。目前，DEP 方案已被推荐应用于LAHS 的初始诱导治疗。多个研究［11-13］发现，芦可替尼可改善HLH 的临床症状及血液学参数，降低血清促炎细胞因子水平，减少巨噬细胞活化和组织浸润，并提高存活率。一项回顾性分析［14］对比了HLH-94 方案与R-DEP 方案诱导治疗LAHS 的有效性及安全性，显示与HLH-94 相比，R-DEP 可有效改善LAHS 患者发热、脾肿大等临床表现，控制全身细胞因子风暴，HLH-94 组2 周时的缓解率低于R-DEP 组（54.8%vs.83.3%，P=0.011。与HLH-94 组相比，R-DEP 组的 中 位OS 显 著 延 长（5 个 月vs.1.5 个 月，P=0.003）。因此，芦可替尼有望与化疗联合作为LAHS的诱导治疗方案。本研究中，4例患者接受了HLH-94方案诱导治疗，2例疗效SD，2例PD，中位生存时间为76.5 d。3 例患者一线接受了R-DEP 方案治疗，其中2 例SD，1 例PD，生存时间分别为43、59、87 d。由于本研究样本量较少，未能进行各方案之间疗效的比较。

尽管HLH-94 方案大大提高了HLH 的反应率，仍存在约30%的患者对标准治疗无反应，且大多数死于治疗的几周之内，因此，初始治疗2～3周后，未能达到部分缓解及以上疗效的难治性患者应尽快采取挽救治疗。但目前尚无统一的挽救治疗方案。DEP 方案已被推荐应用于HLH-94 方案无应答的难治性HLH。而在EBV 阳性的难治性LAHS 患者中，L-DEP 方案（培门冬酶+ DEP 方案）总缓解率可达85.7%，并增加了此类患者接受HSCT 的可能性［15］。SIN 等［16］首次报道了芦可替尼用于难治性HLH 患者治疗中，可明显减轻患者临床症状，还可降低细胞因子水平。一项前瞻性研究纳入34 例难治或复发HLH 患者，芦可替尼单药治疗16 例，芦可替尼联合小剂量糖皮质激素治疗18 例，治疗8 周内进行最佳疗效评价，反应率达73.5%，CR 率为14.7%，在开始使用芦可替尼的24 h 内88.2%患者发热缓解，治疗2 周后铁蛋白和sCD25 水平显著降低，证实芦可替尼在HLH 的挽救治疗中安全且有效，但该研究的CR 率偏低，原因可能是芦可替尼使用剂量低所致［17］。

此外，新型药物如依帕伐单抗［18］、达利珠单抗［19］、英夫利昔单抗［20］、阿那白滞素［21］等药物也有报道被用于HLH 的挽救治疗。HSCT 可用于侵袭性淋巴瘤诱导的HLH及复发/难治性LAHS。研究［22-24］证实，HSCT 可使LAHS 患者达到疾病CR 并获得长期生存。CHANG 等［24］回顾分析了57 例LAHS 患者的临床资料，有5 例患者在化疗后接受了自体或同种异体HSCT，与其余52 例未接受HSCT 的患者相比，其中位OS 明显延长（36 dvs.1 110 d，P=0.001）。本研究中有1 例患者获得CR 后进行了自体HSCT，至今仍存活，生存时间已达347 d。因为发病至移植时间是影响HLH 进展和死亡的重要因素，目前的指南推荐，无论HLH 的原发病是否明确，在确诊HLH时应该积极寻找供者。经药物治疗后达CR 的患者可考虑自体HSCT，而治疗后未达CR 或原发病为高侵袭性淋巴瘤的患者，可考虑行异基因HSCT。免疫检查点抑制剂在HLH 中的应用鲜有报道。VARI等［25］在霍奇金淋巴瘤及弥漫大B细胞淋巴瘤中发现表达程序性死亡配体1（PD-L1）或程序性死亡配体2（PD-L2）的肿瘤相关巨噬细胞可以间接抑制NK 细胞。本研究有1 例患者在EP 联合芦可替尼基础上，同时接受了西达本胺及针对程序性死亡受体-1（PD-1）的单克隆抗体治疗，该患者的嗜血症状在1周内得到有效控制，并在后续的治疗中达到了CR，至今仍存活。我们猜想，免疫检查点抑制剂可能逆转NK 细胞的抑制，恢复NK 细胞的活性，从而有助于控制嗜血状态，但免疫检查点抑制剂在HLH 中的应用价值及其相关机制仍需更多的基础实验以及临床研究去探索。值得提出的是，无论是淋巴瘤诱导的HLH 还是化疗期合并HLH，支持治疗对于HLH患者至关重要，包括预防卡氏孢子虫肺炎、真菌感染、静脉补充免疫球蛋白、预防中性粒细胞减少症、多器官功能支持等。

总之，NHL 相关性HLH 临床表现复杂多样且缺乏特异性，因其发病急，进展快，预后差，早期诊断及治疗极为重要，但目前尚缺乏统一的诊断标准，多数参照HLH-2004 标准，且无特效的治疗方案，目前仍推荐HLH-94 方案作为首选诱导治疗方案，芦可替尼有望与化疗联合作为诱导治疗方案，尽快控制细胞因子风暴并进入淋巴瘤治疗，为后续进行HSCT赢得机会至关重要，新型药物以及免疫检查点抑制剂有望进一步改善疗效。