信迪利单抗联合化疗对非小细胞肺癌患者免疫功能及生活质量的影响

胡艳梅，操银针，汪颖（武汉市汉口医院，湖北 武汉 430012）

NSCLC发生率约占全部肺癌的80～85%，多数NSCLC患者确诊时已处于晚期，无手术机会。以铂类为基础的化疗方案为治疗晚期NSCLC的重要方法，但少数患者治疗后仍会出现复发、转移［1］。近年来免疫治疗发展快速，免疫检查点抑制剂（ICIs）已被写入中国临床肿瘤协会指南［2］。信迪利单抗属于靶向程序性死亡受体1（PD-1）的人源化IgG单克隆抗体，可与PD-1结合，对其与配体PD-L1、PD-L2相互作用阻断，将抗肿瘤T细胞反应恢复［3］。鉴于此，本研究将探讨信迪利单抗、化疗联合治疗对NSCLC患者的影响，并与单纯化疗治疗进行比较，以为信迪利单抗的临床推广提供指导。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年11月至2021年7月于我院治疗的86例NSCLC患者。按随机数字表法将其分为联合用药组和GP组，各43例。联合用药组中男22例、女21例；年龄37～78（58.71±5.02）岁；体质量指数（BMI）18.2～28.3（23.09±1.11）kg/m2；肿瘤最大径1.5～8.6（5.11±1.08）cm；TNM分期：ⅢB期20例、Ⅳ期23例。GP组中男25例、女18例；年龄35～77（58.86±4.97）岁；BMI 18.1～28.5（22.95±1.06）kg/m2；肿瘤最大径1.4～8.5（5.07±1.12）cm；TNM分期：ⅢB期24例、Ⅳ期19例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）患者签署知情同意书；（2）NSCLC均经病理学检查确诊；（3）体能状态评分（ECOG）评分≤2分；（4）均属于不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期患者；（5）具有至少1个可测量病灶。排除标准：（1）合并急性或慢性感染；（2）无法耐受化疗、信迪利单抗治疗；（3）合并颅内转移肿瘤；（4）合并其他原发肿瘤；（5）合并严重基础疾病；（6）精神行为异常，依从性较低，无法积极配合临床诊治。

1.3 方法 GP组采用GP化疗方案（DDP+GEM）治疗，静脉滴注75 mg/m2的DDP（齐鲁制药有限公司，国药准字H20213819），d1～2；1 000 mg/m2的GEM（哈尔滨誉衡制药有限公司，国药准字H20063675），d1～8；1个疗程21 d，连续治疗3个疗程。联合用药组采用GP化疗方案、信迪利单抗［信达生物制药（苏州）有限公司，国药准字S20180016］治疗，GP化疗方案同时；信迪利单抗：将200 mg信迪利单抗溶于0.9%氯化钠注射液，依据患者耐受程度配制浓度1.5～4.0 mg/ml，3周治疗1次，持续输注30～60 min。两组治疗3个月后评估疗效。

1.4 临床观察指标 （1）临床疗效：依据实体瘤疗效评价标准评估为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）。CR：病灶消失，且维持时间≥4周。PR：病灶缩小≥50%，且维持时间≥4周。SD：病灶缩小＜50%或增大＜25%。PD：出现新病灶，或病灶增大≥25%，DCR依据SD、PR、CR病例计算。（2）免疫功能：采集两组肘静脉血，采用流式细胞仪测定CD4+、CD8+，计算CD4+/CD8+。（3）生活质量：采用生活质量调查问卷（QOL-30）［4］评估，共包括30条目，前1～28条目采用1～4分评估，29～30条目采用1～7分评估，总分范围30～126，评分低则生活质量高。（4）肿瘤细胞因子：采集两组空腹肘静脉血，采用酶联免疫吸附法测定VEGF、NSE水平。（5）不良反应发生情况。

1.5 统计学处理 数据采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理。计量资料采用（±s）表示，行t检验；计数资料采用例（百分率）表示，行χ2检验。P＜0.05示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 联合用药组DCR显著高于GP组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较［n（%）］

2.2 两组CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比较 治疗后，联合用药组CD4+、CD4+/CD8+高于GP组，CD8+低于GP组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比较（±s）

表2 两组CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

组别 n CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后GP组联合用药组43 43 t P 30.86±2.58 30.59±2.66 0.478 0.634 33.49±3.10*35.92±3.34*3.497 0.001 33.68±2.07 33.55±2.12 0.288 0.774 30.97±1.88*28.06±1.79*7.351 0.000 0.98±0.22 0.96±0.19 0.451 0.653 1.12±0.24*1.32±0.23*3.945 0.000

2.3 两组QOL-30评分及VEGF、NSE水平比较治疗前，两组QOL-30评分及VEGF、NSE水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，联合用药组QOL-30评分及VEGF、NSE水平低于GP组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组QOL-30评分及VEGF、NSE水平比较（±s）

表3 两组QOL-30评分及VEGF、NSE水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

组别 n QOL-30评分（分） VEGF（pg/ml） NSE（ng/ml）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后GP组联合用药组43 43 t P 71.25±7.39 71.13±7.31 0.076 0.940 59.69±5.55*52.73±5.22*5.990 0.000 252.19±36.08 251.27±25.53 0.137 0.892 150.76±24.48*136.82±19.60*2.915 0.005 48.52±10.57 49.06±10.44 0.238 0.812 22.46±8.11*16.37±7.39*3.640 0.001

2.4 两组不良反应发生情况比较 两组胃肠道反应、骨髓抑制、肝功能异常、肺炎、甲减、皮疹发生率 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较［n（%）］

3 讨论

NSCLC起病隐匿，NSCLC患者早期确诊率较低。化疗在晚期NSCLC治疗中起到了重要作用，推荐方案包括以铂类为主联合其他药物化疗方法，如顺铂联合吉西他滨，顺铂可与肿瘤细胞DNA碱基结合，对肿瘤细胞DNA复制进行抑制，进而对抑制肿瘤细胞有丝分裂发挥抑制［5-6］。吉西他滨抗瘤谱广，可作用于在肿瘤细胞DNA合成期，对G1期向S期过度进行阻断，诱导细胞凋亡［7］。但GP化疗方案整体疗效一般，且存在明显的不良反应。

近年来PD-1/PD-L1为免疫治疗恶性肿瘤的新靶点，信迪利单抗于2018年获国家药品监督管理局批准，属于重组全人源免疫球蛋白G型抗PD-1单克隆抗体，可结合PD-1，对PD-1与PD-L1的结合进行阻断，促使T淋巴细胞活化，产生肿瘤免疫应答，重建肿瘤免疫监测机制，可对肿瘤免疫监视、杀伤，消灭肿瘤细胞［8］。T淋巴细胞可起到免疫调节的作用，能够稳定机体免疫内环境，CD4+、CD8+分别是辅助性T淋巴细胞、抑制性T淋巴细胞，通过测定CD4+、CD8+、CD4+/CD8+变化能够对机体免疫功能进行评估［9-10］。经研究发现，VEGF属于机体重要的血管生成因子，可改变血管通透性，促进血管内皮增殖，促进肿瘤血管新生；NSE是糖酵解过程中的关键酶，在NSCLC患者体内NSE明显升高，通过测定VEGF、NSE可对NSCLC发生、发展及预后进行判断［11-12］。本次研究结果显示，联合用药组治疗DCR及治疗后CD4+、CD4+/CD8+均高于对照组，CD8+、QOL-30评分及VEGF、NSE水平均低于对照组；两组胃肠道反应、骨髓抑制、肝功能异常、肺炎、甲减、皮疹发生率比较，无显著差异。何斯怡等［13］研究中探讨信迪利单抗、化疗联合治疗NSCLC的效果及对免疫功能指标的影响，研究结果得出，针对NSCLC患者，于化疗治疗基础上，采取信迪利单抗治疗疗效颇佳，促使免疫功能得以改善，且不良反应可控，与本次研究结果较为相似。提示出信迪利单抗、化疗联合治疗NSCLC可提高疾病控制率，改善免疫功能，降低VEGF、NSE水平，抑制病情进展，改善生活质量，且毒副作用并未增加，临床应用安全高。信迪利单抗属于PD-1抑制剂，可与表达于CD4+、CD8+T细胞等表面的PD-1进行结合，阻断PD-1与表达在肿瘤微环境中的B细胞、T细胞表面的PD-L1结合，进而解除T细胞转录抑制、T细胞活化通路受阻情况，促使消灭肿瘤细胞的能力得以提高，对肿瘤细胞逃逸进行抑制，进而发挥抗肿瘤作用，控制NSCLC患者病情［14-15］。但本次研究中仅纳入86例NSCLC患者，样本量小，还有待临床深入分析研究，以进一步证实信迪利单抗治疗NSCLC的效果，以为NSCLC患者治疗方案的制定提供指导。

综上所述，信迪利单抗、化疗联合治疗NSCLC可提高疾病控制率，改善患者免疫功能及生活质量，降低VEGF、NSE水平，且不良反应并未增加。