肾康注射液联合复方α-酮酸片治疗糖尿病肾病的疗效观察※

于 洋 达 静 徐献强 胡崟钰 吴 羌 武贵群

(1.上海大学附属南通医院/南通市第六人民医肾内科，江苏 南通 226000；2. 上海大学附属南通医院南通市第六人民医院消化科，江苏 南通 226000；3. 上海大学附属南通医院/南通市第六人民医院中医科，江苏 南通 226000)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病患者常见的慢性微血管并发症之一，也是导致肾衰竭的常见病因之一。DN可引起肾小球毛细血管基底膜弥漫性增厚、系膜基质增生、肾小球结节性硬化等病理改变[1]。目前临床一般采用降糖、控制血压、调脂、控制蛋白质摄入等常规治疗DN，复方α-酮酸片可降低尿蛋白水平，减轻肾功能损伤及继发性甲状旁腺亢进，延缓DN进程，但整体疗效并不十分理想[2]。

DN属于中医学 “尿浊”“消肾”等范畴，目前采用中医药及中西医结合治疗取得了很好疗效[3]。肾康注射液是临床治疗慢性肾衰竭的常用中药注射剂，具有良好的治疗效果，但对其作用机制尚未完全阐明[4]。本研究在常规治疗基础上，采用肾康注射液联合复方α-酮酸片治疗DN 44例，并与复方α-酮酸片治疗44例对照，观察临床疗效及对患者微炎症状态的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 西医诊断符合《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》[5]DN的诊断标准，①有确切的糖尿病史；②处于DN早期，24 h尿微量白蛋白排泄率(UAER)30～300 mg/24 h或20～200 μg/min。

中医辨证符合《糖尿病肾病中医防治指南》[6]和《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]中气虚血瘀型的标准，主症：神疲乏力，气短懒言，胸胁刺痛，面色晦黯；次症：口唇发绀，肌肤甲错，肢体麻木，自汗；舌脉：舌色淡或黯，舌下络脉迂曲或瘀点瘀斑，脉虚或沉弦涩。

1.1.2 纳入标准 符合DN早期的标准，中医辨证为气虚血瘀型； 年龄18岁以上，性别不限；治疗依从性好，可配合治疗及疗效评估；患者及其家属签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 存在实体恶性肿瘤，预计生存期<6个月； 存在肝功能、心功能损伤； 3个月内有急性的糖尿病并发症史； 对研究的药物或其成分存在过敏；妊娠期、备孕期及哺乳期女性； 存在精神障碍； 合并自身免疫疾病。

1.2 一般资料 选取2020年1月至2021年1月上海大学附属南通医院/南通市第六人民医肾内科DN住院患者88例，按照随机数字表法分为对照组44例和观察组44例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组一般资料比较 例(%)

1.3 治疗方法 所有患者均给予常规治疗，皮下注射胰岛素降糖；口服血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物降压；口服他汀类药物调脂。

1.3.1 对照组 复方α-酮酸片(北京费森尤斯卡比医药有限公司，国药准字 H20041442，规格：0.63 g/片)4～8片，每日3次口服，同时配合低脂优质蛋白饮食。

1.3.2 观察组 在对照组治疗基础上加用肾康注射液(西安盛康药业有限公司，国药准字Z20040110，规格：20 mL/支)100 mL，加入0.9%氯化钠注射液 250 mL，每日1次静脉滴注。

1.3.3 疗程 2组均治疗12周。

1.4 观察指标及方法

1.4.1 实验室指标检测 ①于治疗前后抽取患者空腹肘静脉血10 mL，分装于2支真空采血管各5 mL，1份标本以3000 r/min离心10 min，取血清，使用迈瑞MR-96A酶标仪，采用酶联免疫吸附法(试剂盒由上海酶联生物科技有限公司生产)检测CXC趋化因子配体10(CXCL10)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、 转化生长因子β1(TGF-β1)、β2-微球蛋白(β2-MG)；使用日立7600型全自动生化分析仪，采用免疫比浊法(试剂盒由日本日立公司生产)检测血肌酐(Cr)。另1份血标本采用淄博恒拓分析仪器有限公司HT-100C型血流变仪检测血液流变学指标全血黏度(高切、低切)、血浆黏度及纤维蛋白原(Fib)。②收集患者24 h尿液，采用免疫比浊法检测尿微量白蛋白(mAlb)、尿白蛋白(Alb)。计算UAER、尿白蛋白/肌酐比值(ACR)。

1.4.2 中医证候评分 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]制定，根据症状严重程度，主症(神疲乏力、气短懒言、胸胁刺痛、面色晦黯)分值0～6分，次症(自汗、肌肤甲错、肢体麻木、口唇发绀)分值0～3分。分值与症状的轻重成正比。

1.5 疗效标准[7]根据中医证候减分率及UAER改善率制定。 中医证候减分率=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%;UAER改善率=(治疗前UAER水平-治疗后UAER水平)/治疗前UAER水平×100%。临床治愈：中医证候评分减分率≥95%，症状消失，UAER改善率≥70%；显效：中医证候评分减分率≥70%，<95%，症状明显改善或基本消失，UAER改善率≥50%，<70%；有效：中医证候评分减分率≥30%，<70%，症状有所改善，UAER改善率≥30%，<50%；无效：中医证候评分减分率<30%，症状无改善，UAER改善率<30%。

2 结果

2.1 2组治疗前后中医证候评分比较 2组治疗前中医证候评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后主症、次症评分及总分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且观察组治疗后均低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后中医证候评分比较 分，

2.2 2组治疗前后微炎症相关指标及TGF-β1水平比较 2组治疗前微炎症相关指标及TGF-β1比较差异均无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后CXCL10、MCP-1、TNF-α及TGF-β1均较本组治疗前降低(P<0.05)，且观察组治疗后均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后微炎症相关指标及TGF-β1水平比较

2.3 2组治疗前后肾功能相关指标比较 2组治疗前肾功能相关指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。观察组治疗后UAER、β2-MG、ACR及Cr均较本组治疗前降低(P<0.05)，对照组治疗后肾功能相关指标与本组治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，且观察组治疗后均低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后肾功能相关指标比较

2.4 2组治疗前后血液流变学指标比较 2组治疗前血液流变学指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。观察组治疗后全血黏度(高切、低切)、血浆黏度及Fib均较本组治疗前降低(P<0.05)，对照组治疗后血液流变学指标与本组治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，且观察组治疗后血液流变学指标均低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组治疗前后血液流变学指标比较

2.5 2组疗效比较 观察组44例，临床治愈15例，显效17例，有效8例，无效4例，总有效率90.91%(40/44)；对照组44例，临床治愈8例，显效11例，有效14例，无效11例，总有效率75.00%(33/44)。2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.6 2组不良反应 2组治疗期间均未发生严重不良反应。

3 讨论

流行病学调查发现，目前全球范围内糖尿病患者约有3.82亿，预计到2035年将上升到5.92亿，约30%～40%糖尿病患者并发DN[8]。其发病机制比较复杂，高血糖、高血压、高血脂等诱导血管活性物质、生长因子、细胞因子等异常释放，引起微血管损害，影响肾区血流灌注[9-10]。目前西医临床对此并无理想的治疗方案。复方α-酮酸是由多种氨基酸、α-酮酸组成的复方制剂，可减少氨基酸氧化、蛋白质降解，纠正蛋白质代谢紊乱，帮助肾病患者保持良好的营养状态，并能消耗部分尿素氮(BUN)，保护肾功能[11]。王荣忠等[12]应用复方α-酮酸片联合血液透析滤过治疗慢性肾脏病获得良好的疗效，可保护肾功能，减轻矿物质及骨代谢异常。

DN属于中医学 “尿浊”“消肾”等范畴， 历代医家关于DN的相关论述较多，《景岳全书》对其蛋白尿症状有记载：“小便黄赤，为淋为浊，如膏如脂……其病在肾。”《古今录验方》认为：“消渴，病有三……渴而饮水不能多，小便数，阴痿弱，但腿肿，脚先瘦小，此肾消病也。”[13]我们认为，DN患者其病位在肾，肾虚导致精微物质失于固摄，从小便而解。消渴病病程日久，以气虚为本，瘀血、痰浊为标，病变至晚期以气虚血瘀证为主，治以益气活血、泄浊利湿为法[3]。肾康注射液组方精炼，药简力专。方中黄芪为补气之圣药，功擅益气活血，温阳通脉，为君药。大黄通腑泄浊，活血化瘀，为臣药，与君药一升一降，使脾胃升降有序，肾之开阖复常。红花活血化瘀，通经止痛，丹参活血祛瘀，养血安神，二药相须为用，使瘀去新生，为佐药。全方攻补兼施，共奏益气活血、泄浊利湿之功效[14-16]。现代药理研究结果表明，黄芪所含的多糖、微量元素及氨基酸等可提高机体免疫力，增强造血系统功能，皂苷类可调节脂质代谢，改善局部血循环，有利于修复肾脏损伤[17]。大黄所含的蒽醌类化合物可调节机体免疫功能，抗炎，抗菌，抑制血小板异常聚集，有助于改善肾区血流灌注[18]。红花所含的红花苷、红花黄色素可松弛血管平滑肌，扩张血管，抑制血小板聚集，从而改善肾区微循环[19]。丹参所含的丹参酮Ⅰ、隐丹参酮等具有保护血管内皮、抗炎、调脂、抗凝、抗栓、抗氧化、调节能量代谢等药理作用[20]。本研究结果表明，观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)；治疗后中医证候主症、次症评分及总评分均低于对照组(P<0.05)；肾功能指标UAER、β2-MG、ACR、Cr均低于对照组(P<0.05)。提示肾康注射液联合复方α-酮酸片治疗DN可提高疗效，改善肾功能，与有关类似研究结论基本一致[16]。

机体微炎症状态及血流缓滞是DN患者机体常见的病理变化，TGF-β1可竞争性结合细胞膜上受体，诱导肾小球细胞外基质蛋白合成，加速肾间质纤维化进程[21]。CXCL10与其特异性受体结合后可参与T细胞介导的胰岛β细胞破坏，引起胰岛炎症损伤，加重糖尿病病情，并能诱导白细胞向肾组织黏附、迁移，引起肾小球基底膜增厚[22]。MCP-1可引起巨噬细胞活化，释放炎症介质、生长因子，增加细胞外基质，引起或加重肾小球硬化[23]。TNF-α可激活免疫细胞，促进前列腺素E2、血小板活化因子合成，增加血管通透性，引起肾小球损伤[24]。本研究结果表明，观察组治疗后微炎症状态指标、TGF-β1和血液流变学指标全血黏度(高切、低切)、血浆黏度及Fib均低于对照组(P<0.05)，提示肾康注射液联合复方α-酮酸片治疗DN可调节血液流变学，改善机体微炎症状态，这可能是其治疗DN的重要机制之一。

综上所述，肾康注射液联合复方α-酮酸片治疗DN可提高疗效，改善肾功能，其机制可能与调节血液流变学、改善机体微炎症状态有关。