止痒平肤液治疗晚期结肠癌西妥昔单抗痤疮样皮疹的临床研究※

樊捷婷 刘戴维 赵 宁 李占林 胡嘉芮 耿艳琴

(河北北方学院附属第一医院中医科，河北 张家口 075000)

结肠癌是临床常见的消化道恶性肿瘤，由于其发病早期多无明显症状，多数患者确诊时已经失去手术根治的最佳时机，已成为威胁人们生命健康的重要疾病之一[1]。目前，对于晚期结肠癌首选化疗治疗，自伊立替康、奥沙利铂等药物问世后，化疗疗效得到一定程度的提高。近年来，恶性肿瘤的靶向药物治疗也取得明显进展，在接受传统化疗治疗的同时，联合单克隆抗体靶向药物治疗能够明显延长晚期结肠癌患者的存活时间，具有广阔的运用前景[2]。西妥昔单抗是表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂(EGFRIs)类的代表药物之一，其对表达EGFR的肿瘤细胞具有显著抑制作用，目前在头颈部鳞癌、结肠癌、直肠癌等治疗中运用广泛。但EGFRIs类药物同样可抑制皮肤的EGFR，导致角质细胞分泌的角蛋白异常聚集，炎症因子大量分泌、聚集，局部炎性反应加剧，而出现以皮肤红疹、瘙痒等为表现的痤疮样皮疹[3-4]。西医对于痤疮样皮疹的治疗主要为常规抗炎、糖皮质激素药物等对症治疗，但效果较为局限，随着中医在癌症治疗领域的应用，越来越多的研究表明中医药对EGFRIs类药物引起的痤疮样皮疹也有很好的疗效[5]。2020年8月至2021年8月我们采用止痒平肤液治疗晚期结肠癌西妥昔单抗痤疮样皮疹40例，并与西医常规治疗40例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部80例均为河北北方学院附属第一医院中医科晚期结肠癌西妥昔单抗痤疮样皮疹患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组40例，男26例，女14例；年龄38～75岁，平均(57.28±5.22)岁；TNM分期均为Ⅳ期；病理类型均为腺癌，其中高分化10例，中分化18例，低分化12例。对照组40例，男23例，女17例；年龄39～74岁，平均(56.96±5.28)岁；TNM分期均为Ⅳ期；病理类型均为腺癌，其中高分化9例，中分化20例，低分化11例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 结肠癌参照《中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南2019》中结肠癌的诊断标准[6]；痤疮样皮疹诊断参照美国国家癌症研究所不良事件通用标准4.0版(NCI-CTCAE 4.0)中EGFRIs类药物痤疮样皮疹的诊断及分级标准[7]。

1.2.2 纳入标准 符合上述诊断标准；TNM分期为Ⅳ期，预计生存时间>3个月；基因检测结果提示RAS、BRAF均为野生型，原发灶位于左侧结肠；均采用西妥昔单抗联合FOLFIRI化疗方案(伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶)治疗；患者及家属知情同意并自愿参加本研究，签署知情同意书，经过医院医学伦理委员会批准。

1.2.3 排除标准 预计生存期<3个月者；患有严重皮肤疾病或过敏体质者；合并心、脑血管等严重疾病者；患有精神障碍类疾病或语言表达有障碍，不能顺利完成本研究治疗者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 参照NCI-CTCAE 4.0中相关内容指导予西医常规治疗。1～2级皮疹：盐酸克林霉素乳膏(上海新亚药业闵行有限公司，国药准字H20080363)适量，每日2次外用；氢化可的松软膏(哈药集团制药总厂，国药准字H23021867)适量，每日2次外用。3级皮疹：在上述1～2级皮疹治疗基础上，联合盐酸米诺环素胶囊(瀚晖制药有限公司，国药准字H20174080)100 mg，每日2次口服。4级皮疹：采用3级皮疹相同的治疗方法，并考虑停用西妥昔单抗1个周期。

1.3.2 治疗组 予止痒平肤液治疗。止痒平肤液主要成分为黄芩、马齿苋、苦参、白鲜皮，由河北北方学院附属第一医院制剂室负责加工制成外用药液。1～2级皮疹：根据皮疹面积及部位取适量药液，面部采用面膜湿敷法，躯干、四肢采用纱布湿敷法，手指、脚趾采用药液浸洗法，每日早、晚各1次，每次治疗30 min。3级皮疹：在上述1～2级皮疹治疗基础上联合盐酸米诺环素胶囊100 mg，每日2次口服。4级皮疹：采用3级皮疹相同治疗方法，并考虑停用西妥昔单抗1个周期。

1.3.3 疗程 2组均连续治疗14 d后统计疗效。

1.4 观察指标与方法 ①比较2组治疗前后中医证候积分变化情况，参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]中相关内容自拟评分标准，包括皮损部位、皮损面积、皮疹颜色、皮损程度、瘙痒与疼痛、舌象、脉象，根据临床表现分为无、轻、中、重，分别评为0、2、4、6分，得分越高表示中医证候越严重。②比较2组治疗前后皮肤反应严重程度分级变化情况，参照NCI-CTCAE 4.0[9]中的分级标准。0级：无皮疹；1级：皮疹和(或)脓疱皮损面积<体表面积的10%，可伴或不伴有瘙痒和压痛；2级：皮疹和(或)脓疱皮损面积为体表面积的10%～30%，可伴或不伴有瘙痒和压痛，造成心理影响，辅助性日常生活受限；3级：皮疹和(或)脓疱皮损面积>体表面积的30%，可伴或不伴有瘙痒和压痛，日常生活自理受限，伴有局部感染，需要口服抗生素；4级：皮疹和(或)脓疱皮损面积为体表面积的任意比例，可伴或不伴有瘙痒和压痛，伴有广泛性感染，需要静脉给予抗生素，并有生命危险；5级：死亡。③比较2组治疗前后炎症因子血清白细胞介素6(IL-6)及肿瘤坏死因子(TNF-α)水平变化情况，均采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测，试剂盒购自武汉菲恩生物科技有限公司。

1.5 疗效标准 参照美国EGFRIs相关皮肤毒性研讨会共识[10]拟定。痊愈：皮疹消失，无瘙痒、疼痛症状，无感染；好转：皮肤反应严重分级下降1级及以上；无效：皮肤反应严重分级下降不满1级或加重。总有效率=(痊愈例数+好转例数)/总病例×100%。

2 结果

2.1 2组治疗前后中医证候评分变化比较 与本组治疗前比较，2组治疗后中医证候皮损部位、皮损面积、皮疹颜色、皮损程度、瘙痒与疼痛、舌象、脉象评分均降低(P<0.05)，且治疗组治疗后中医证候各项评分均低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后中医证候评分变化比较 分，

2.2 2组疗效比较 治疗后，治疗组总有效率90.0%(36/40)，对照组总有效率70.0%(28/40)，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组疗效比较 例

2.3 2组治疗前后皮肤反应严重程度分级变化比较 经秩和检验，与本组治疗前比较，2组治疗后皮肤反应严重程度分级均有减轻(P<0.05)，且治疗组治疗后皮肤反应严重程度分级轻于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后皮肤反应严重程度分级变化比较 例

2.4 2组治疗前后血清IL-6及TNF-α水平变化比较 与本在治疗前比较，2组治疗后血清IL-6及TNF-α水平均降低(P<0.05)，且治疗组治疗后血清IL-6及TNF-α水平低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后血清IL-6及TNF-α水平变化比较

3 讨论

EGFR是人表皮受体(HER)家族的重要组成，随着对恶性肿瘤研究的深入，发现其表达与肿瘤细胞的侵袭、扩散等过程联系密切，高表达EGFR的患者预后不良风险更高。有报道显示，晚期结肠癌患者中EGFR高表达的患者占比超过75%，因此在恶性肿瘤的治疗中，采用EGFRIs类药物阻断EGFR及其信号传导通路对控制肿瘤进展具有重要意义，也成为晚期结肠癌治疗的理想方案之一[11]。西妥昔单抗是一种对EGFR具有特异性阻断作用的生物靶向药物，能够抑制肿瘤细胞表面EGFR与生长因子等配体的结合，阻断EGFR细胞内信号传导，从而对肿瘤细胞增殖产生抑制作用，并具有促进肿瘤细胞凋亡的作用[12]。但同时EGFR也与表皮细胞增殖分化有关，如刺激表皮细胞生长、抑制分化等，因此应用EGFRIs类药物也会抑制皮肤细胞的EGFR，导致痤疮样皮疹等并发症，给患者造成不同程度身心伤害的同时，更可能因严重皮肤反应而停药，甚至中断治疗，影响疾病预后[13]。目前，西医治疗西妥昔单抗痤疮样皮疹以局部外用药物治疗为主，包括克林霉素、氢化可的松等，通过局部消炎、抗过敏、止痒、减少渗出等作用改善患者的临床症状，严重合并感染者可予米诺环素等抗菌治疗，但西药效果局限，病情易反复，口服米诺环素还可能出现严重的胃肠道副反应。因此，如何预防和治疗西妥昔单抗痤疮样皮疹的发生，提升西妥昔单抗治疗的耐受性，已经成为临床研究的热点[14]。

中医学并无痤疮样皮疹的病名，但根据临床表现可归属于“粉刺”“肺风”等范畴，认为其发病与风、热、湿、毒有关[15-17]，历代医家对此多有记载。《素问·生气通天论》言：“汗出见湿，乃生痤疿……劳汗当风，寒薄为皶，郁乃痤。”隋·巢元方《诸病源候论》言：“面疱者，谓面上有风热气生疱，……此由肌腠受于风邪，搏于津液，津液之气，因虚作之也。”清·吴谦《医宗金鉴》言：“肺风粉刺肺经热，面鼻疙瘩赤肿疼，破出粉汁或结屑。”清·陆廷珍《六因条辨》记载：“斑为阳明热毒，疹为太阴风热。”清·余霖《疫疹一得》认为疫疹“由乎淫热，侵及肺胃，布散十二经所致”。癌症导致患者禀赋不足，癌毒内侵，又受西妥昔单抗等大温大热药物内扰，感受药毒之邪，导致风、热、湿、毒等邪气外布肌肤而发病，故中医治疗应注重祛风、清热、利湿、解毒。我们所用止痒平肤液方中黄芩味苦，性苦寒，清热燥湿，泻火解毒，《神农本草经》言其能“逐水，下血闭，恶疮疽蚀，火疡”；马齿苋味酸，性寒，清热利湿，解毒消肿；苦参味苦，性寒，清热燥湿，杀虫止痒；白鲜皮味苦，性寒，燥湿清热，祛风解毒。全方共奏清热解毒、燥湿消疮、消肿止痛、祛风止痒之功效。现代药理学研究表明，EGFRIs类药物可削弱EGFR对皮肤紫外线损伤的保护作用，故而导致痤疮样皮疹的发生，而黄芩中的黄酮类成分被证实有吸收紫外线的作用，能够一定程度上降低EGFRIs类药物通过该途径对皮肤造成的损伤，此外黄芩黄酮还具有抗炎、镇痛、抗过敏、抗氧化、抗肿瘤、抑菌等多种药理学作用[18-19]；马齿苋具有抗菌、促进皮肤愈合、抑制炎性反应的作用，其中马齿苋含有维A酸类物质，外用能够促进上皮细胞功能恢复，促进创面、溃疡愈合[20-21]；苦参具有抗菌、抗炎、止痒的作用，其提取物苦参总碱能够平衡皮肤油脂分泌，疏通、收敛毛孔，清除内毒素杂质，且苦参本草营养丰富，对受损血管神经细胞具有修复作用[22-23]；白鲜皮具有抗炎、抗菌的作用，白鲜皮提取液对酪氨酸酶活性抑制率超过90%，还具有美白、润肤效果[24-25]。

研究表明，西妥昔单抗可抑制皮肤EGFR，导致角质细胞分泌的角蛋白异常聚集，同时促进大量炎症因子分泌和聚集，导致局部炎性反应加剧，而出现痤疮样皮疹，其中IL-6能够促进辅助性T淋巴细胞1介导的免疫反应，加剧炎症损伤，TNF-α则是一种由巨噬细胞、单核细胞分泌的促炎细胞因子，两者都参与了炎性反应的过程，与痤疮样皮疹的发生关系密切[26-27]。本研究结果显示，治疗组总有效率高于对照组(P<0.05)，治疗后中医证候皮损部位、皮损面积、皮疹颜色、皮损程度、瘙痒与疼痛、舌象、脉象评分均低于对照组(P<0.05)，皮肤反应严重程度分级轻于对照组(P<0.05)，血清IL-6及TNF-α水平均低于对照组(P<0.05)。提示止痒平肤液治疗晚期结肠癌西妥昔单抗痤疮样皮疹疗效确切，可有效改善患者中医证候表现，减轻皮肤反应严重程度，降低IL-6及TNF-α水平，抑制局部炎性反应，值得临床借鉴参考。