抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的临床特征及一线免疫治疗的短期预后分析

姚 涛，群 森，程昭昭，刘天龙，鲁亚楠，余 锋

0 引 言

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)脑炎是一种与抗NMDAR的GluN1亚基抗体相关的自身免疫性神经疾病[1]。其诊断依据为患者存在至少1项抗NMDAR脑炎症状，包括精神行为异常、语言障碍、癫痫发作、运动障碍、意识水平下降、自主神经功能障碍或中枢性低通气；且脑脊液经间接免疫荧光法检测确认抗 NMDAR脑炎自身抗体阳性[2]。既往研究发现，抗NMDAR脑炎疾病分期4个阶段包括早期阶段(前驱症状和最初的精神症状)、进展阶段(神经系统并发症)、恢复和复发阶段、晚期认知和行为后遗症。在病程早期，使用糖皮质激素和免疫球蛋白静脉注射或血浆置换免疫治疗的患者预后较为理想[3-5]。为进一步总结抗NMDAR脑炎的不同疾病阶段临床特征，并观察一线免疫治疗的短期预后，本研究对抗NMDAR脑炎患者的临床资料和治疗预后情况进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2017年3月—2021年6月于我院诊断为抗NMDAR 脑炎的22例患者临床资料。所有患者脑脊液抗NMDAR抗体阳性，且均符合抗NMDAR脑炎的诊断标准[2]。其中男10例、女12例；年龄15～53岁，平均(25.5±9.1)岁；合并畸胎瘤2例(9.1%)，均为女性，于住院期间行腹腔镜下切除术，术后病理明确。将纳入研究患者按临床表现分为早期阶段(n=7)和进展阶段(n=15)。本研究经过医院伦理委员会批准。

1.2治疗方法所有患者均行一线免疫治疗。糖皮质激素冲击治疗3例：甲泼尼龙1000 mg/d，连续静脉滴注3 d；然后改为500 mg/d，静脉滴注3 d；而后改为口服泼尼松1 mg/(kg·d)，服用2周。丙种球蛋白静脉注射治疗3例：根据患者体质量，按总量2 g/kg给药，分3～5 d静脉滴注。丙种球蛋白静脉注射联合糖皮质激素冲击治疗16例。

1.3观察指标①临床特征指标：脑脊液白细胞数、蛋白浓度、氯化物浓度、糖浓度、脑电图、头颅磁共振等；②重症监护及一线免疫治疗6个月后随访的临床症状：精神行为异常、记忆障碍、言语障碍、癫痫发作、不自主运动、意识障碍的发生率等；③短期预后的评估指标：治疗6个月后随访，进行mRS评分，mRS>2分为预后不良。

2 结 果

2.1 抗NMDAR脑炎患者的临床特征所有患者急性起病，均存在精神行为异常、言语障碍和脑脊液抗NMDAR抗体阳性；其次较常见的症状为癫痫发作(63.6%)、运动障碍(54.5%)、意识障碍(50.0%)、记忆障碍(45.5%)和自主神经功能障碍(36.4%)；此外，重症监护(22.7%)、前驱症状(22.7%)、中枢性低通气(13.6%)、合并肿瘤者(9.1%)。本组抗NMDAR脑炎患者临床特征见表1。

表 1 本组抗NMDAR脑炎患者临床特征分类

2.2抗NMDAR脑炎不同疾病阶段患者的临床特征早期阶段以前驱症状(57.1%)、脑脊液白细胞数升高(85.7%)为最主要特征；而进展阶段则以mRS>2分(60.0%)、脑电图中-重度异常(40.0%)、头颅磁共振异常(33.3%)、重症监护(33.3%)为主要特征。脑脊液蛋白浓度在疾病早期阶段升高1例，进展阶段3例，未发生糖浓度异常变化，氯化物浓度在上述2个阶段亦无明显异常，早期阶段前驱症状与白细胞数升高情况明显多于进展阶段(P<0.05)。脑电图中-重度异常者均处于进展阶段(弥散性低中幅波3例，弥散性慢波伴delta波1例，散在伴短程性低中幅波伴颞、枕部散在尖慢复合波2例)；头颅磁共振异常者也均处于进展阶段(以海马、颞叶长T2信号影，T2WI-FLAIR呈高信号为主要病变，病变部位包括颞叶5例、海马1例、岛叶1例、额叶1例、顶枕叶1例)，进展阶段头颅磁共振检查情况典型病例见图1。mRS>2分者均为一线免疫治疗6个月后随访的患者，均处于进展阶段(包括住院期间行腹腔镜下畸胎瘤切除术2例)，明显多于早期阶段(P<0.05)，见表2。

a-b：左侧海马肿胀，可见片状长T2信号影，T2WI-Flair呈高信号，边界模糊；c-d：双侧颞叶见片状长T2信号影，T2W-Flair呈高信号，边界模糊

表 2 抗NMDAR脑炎不同疾病阶段患者的临床特征比较

2.3一线免疫治疗的短期预后分析治疗6个月后，22例患者的癫痫发作、不自主运动和意识障碍等症状均消失，仅存在精神行为异常、记忆障碍各8例，言语障碍6例。除极记忆障碍外，其他临床症状较急性发作期明显改善(P<0.05)。见表3。

表 3 本组抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎患者一线免疫治疗的短期预后分析[n(%)]

3 讨 论

抗NMDAR脑炎为最常见的自身免疫性脑炎，临床主要表现为认知功能障碍、精神行为异常及急性或亚急性起病的癫痫发作等[6]。该疾患发病机制复杂，病因尚未明确，因而易被误诊为“病毒性脑炎”，导致患者错失免疫治疗最佳时机，失去好转及痊愈机会[7]。因此，精确了解抗NMDAR脑炎发病的临床特征，对病情准确诊断、治疗方案的制定及患者预后具重要意义。相关报道表明，抗NMDAR脑炎临床特征可分为早期和进展2个阶段。早期阶段主要症状为前驱症状和最初的精神症状，进展阶段主要症状为神经系统并发症[8]。

3.1患者脑脊液特征22例患者脑脊液检查未见糖浓度异常变化，氯化物浓度亦无明显异常，蛋白浓度在疾病早期阶段升高1例、进展阶段3例，白细胞数升高10例(45.5%)。本研究早期阶段前驱症状与白细胞数升高情况明显多于进展阶段，这与陈向军等[9]对63例抗NMDAR脑炎患者的脑脊液特征分析结论一致。该研究认为，抗NMDAR脑炎在不同临床阶段具有不同的脑脊液异常表现：发病<1个月脑脊液异常仅为白细胞升高，脑脊液白细胞数与检测时的病程时间呈负相关性。Balu等[10]研究发现，抗NMDAR脑炎脑脊液白细胞数增高的病例多出现于发病早期。以上研究均证实，可根据脑脊液白细胞数升高，诊断抗NMDAR脑炎患者处患病早期阶段，并可依据诊断结果确定相应的免疫治疗方案。李东景等[11]研究显示，抗NMDAR脑炎早期阶段行免疫抑制治疗可以减少淋巴细胞进入中枢神经系统，从而减轻甚至阻断中枢神经系统炎症，避免病情继续进展恶化，有利于患者预后。

3.2患者脑电图和头颅磁共振特征本研究结果显示，16例患者的视频脑电图轻度异常；6例患者的视频脑电图中-重度异常，弥散性低中幅波3例，弥散性慢波伴delta波1例，散在伴短程性低中幅波伴颞、枕部散在尖慢复合波2例，均出现在进展阶段。《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》也指出，抗NMDAR脑炎患者的脑电图呈弥散或多灶慢波，偶尔可见癫痫波，delta波是该病较特异性的脑电图改变，多见于重症[12]。本研究结果与以上共识相对一致。Delangle等[13]研究显示，抗NMDAR脑炎脑电图全面性节律性 δ 活动(generalized rhythmicdelta activity，GRDA)图像主要在疾病高峰与好转期，极度δ刷(extreme delta brush，EDB)仅在疾病高峰期出现，GRDA与EDB均出现表示疾病处重症期。以上研究均证实，可依据脑电图特征诊断抗NMDAR脑炎患者处疾病进展阶段。由于本研究样本量较少，抗NMDAR脑炎较特异性的脑电图delta波仅1例在进展阶段出现。

5例头颅磁共振异常者的病变部位包括颞叶5例、海马1例、岛叶1例、额叶1例、顶枕叶1例。姚东陂等[14]回顾分析12例抗NMDAR脑炎影像学资料，8例头颅磁共振异常，部位主要为颞叶、岛叶，其结论与本研究相对一致。本研究中头颅磁共振异常的5例患者均在进展阶段，提示抗NMDAR脑炎头颅磁共振异常与疾病分期相关，其异常部位以颞叶为主的特征与其癫痫发作频率、强度和持续存在的精神症状相关。

3.3一线免疫治疗的短期预后分析所有患者均使用一线免疫治疗，治疗6个月后随访发现，无癫痫发作、不自主运动、意识障碍；精神行为异常、言语障碍发生率也明显下降，治疗后临床症状较急性发作期明显改善。这与既往文献报道早期免疫治疗可改善抗NMDAR脑炎患者的预后结果一致[15]。但有关研究显示，一线免疫治疗主要作用为清除抗NMDAR脑炎患者机体抗体，其降低鞘内抗体滴度效果并不理想；因而治疗过程需根据患者病情及复发情况确定是否需要采用其他免疫治疗[16-17]。

本研究结果显示，治疗6个月后随访mRS>2分者9例，均为进展阶段者，且行一线免疫治疗后，进展阶段mRS>2分患者明显多于早期阶段，表明在进展阶段行治疗不利于抗NMDAR脑炎患者预后，早期实施一线免疫治疗效果更佳。Wang等[18]研究显示，患病早期阶段接受一线免疫治疗的抗NMDAR脑炎患者在1个月内，临床症状可得到有效改善；且经1年随访，绝大多数患者预后良好。但在治疗过程，中断或未在早期治疗的患者易出现复发，这与本研究结果具相似性。Staley 等[19]研究表明早期实施畸胎瘤切除可以提高治疗的有效性，但对抗NMDAR脑炎病程演变的影响尚未得到证实。本研究mRS>2分的9例患者包括住院期间行腹腔镜下畸胎瘤切除术2例，畸胎瘤的存在可能是自身免疫反应的起源，手术切除是必要的。应注意的是，手术麻醉期间若使用异丙酚，可通过磷酸化抑制NMDA的NR1亚基而加重自主神经异常症状恶化[20]。目前，关于抗NMDAR脑炎发病急性期进行畸胎瘤手术的时机尚不明确，需要大样本量研究进一步提供证据。

本研究对抗NMDAR脑炎不同临床分期的临床特征分析，有助于临床进一步认识抗NMDAR脑炎的疾病分期特征及其早期诊断。抗NMDAR脑炎早期阶段的患者，及时一线免疫治疗可抑制病情进展和改善短期预后。但由于研究纳入样本量有限，且随访时间较短，故尚需大样本、长期随访观察分析。